Estudo mapeia alterações que tornam o melanoma mais grave, podendo levar a melhores terapias e diagnósticos

Desenho do estudo, recursos e metodologia. Um objetivo principal (etapas 1-2) é a descoberta e validação de alterações de metilação em todo o genoma associadas à assinatura mutacional UV no melanoma cutâneo, com base em duas coortes independentes. Outro objetivo principal (etapa 3) é avaliar o potencial discriminativo do DNA metiloma versus transcriptoma versus metiloma-transcriptoma integrado na diferenciação entre melanomas cutâneos mutantes UV e não mutantes UV. A abordagem integrativa de OMICs é expandida para incluir variantes de nucleotídeos pequenos (SNVs) e variantes de número de cópias (CNVs) para avaliar o potencial de direcionamento de câncer de genes metilados diferencialmente priorizados. Isso é complementado pela etapa 4, que investiga se o DNA metiloma poderia capturar diferenças patológicas e/ou relacionadas a UV entre os principais tipos de melanoma predominantemente associados à exposição UV (melanoma cutâneo) e aqueles não (melanoma acral). Crédito: Comunicações da Natureza (2022). DOI: 10.1038/s41467-022-31488-w

Um grupo de pesquisadores sediados no Brasil e na França conseguiu descobrir marcadores deixados pela exposição à luz solar no genoma de pessoas que sofrem de melanoma cutâneo. Um artigo sobre o estudo publicado em Comunicações da Natureza também oferece uma nova compreensão de outros melanomas não causados ​​pelos efeitos da radiação ultravioleta (UV).

“Descobrimos que algumas das alterações são marcadores de sobrevivência do paciente. Conseguimos prever se uma pessoa tinha mais ou menos chances de sobreviver graças a esses marcadores presentes em seu DNA”, disse Anna Luiza Silva Almeida Vicente, primeira autora do livro o artigo.

Vicente realizou parte da análise durante um estágio de pesquisa na International Agency for Research on Cancer (IARC) em Lyon, na França.

O estudo, do qual participaram pesquisadores do IARC, revelou as características moleculares que podem indicar agressividade e orientar o tratamento.

Um dos melanomas analisados ​​foi o melanoma cutâneo, que possui um subtipo associado à radiação solar e outro sem relação com a luz UV. Esses tumores ocorrem principalmente em pessoas brancas e afetam principalmente partes da pele expostas à luz solar.

Uma pequena proporção das amostras veio de melanoma acral, que não tem associação com a luz UV, é o tipo mais comum em pessoas com pele mais escura, e se forma nas palmas das mãos e plantas dos pés e sob as unhas. Poucas pesquisas foram feitas sobre o melanoma acral. A maioria dos estudos se concentra nas populações da Europa e dos EUA.

“Existem vários subtipos de melanoma. Todos podem ser agressivos, mas a agressividade é mais comum em alguns. Existem características histológicas, que são identificadas ao microscópio, e características genéticas, algumas das quais são conhecidas e usadas para orientar o tratamento. está abrindo uma nova rota nesta área, que é epigenética e leva em conta a presença de exposição à luz solar resultando em alterações não na sequência do DNA [i.e. genetic mutations]mas como se expressa e codifica proteínas importantes para o funcionamento normal do organismo”, disse Vinicius de Lima Vazquez, diretor executivo do Instituto de Educação e Pesquisa do Hospital de Amor e penúltimo autor do artigo.

Informações moleculares

As mudanças epigenéticas são devidas a fatores ambientais. Eles são reversíveis e não alteram a sequência de DNA para causar mutações, mas podem alterar a forma como o corpo a lê e podem ser hereditários.

No estudo, os pesquisadores usaram várias técnicas para analisar a metilação do DNA, uma alteração epigenética que envolve uma alteração bioquímica em que a ação de enzimas adiciona grupos metil à molécula de DNA.

A metilação do DNA é um processo necessário, mas pode causar disfunção celular e levar ao câncer se estiver desregulada devido a fatores externos, como exposição excessiva à luz UV.

Os pesquisadores analisaram 112 amostras de melanoma cutâneo e 21 amostras de melanoma acral. Os primeiros foram coletados do Hospital de Amor e de um banco de dados internacional que representa principalmente pacientes europeus e norte-americanos. Todas as amostras de melanoma acral vieram do hospital de Barretos.

A análise do DNA metilado mostrou que os melanomas cutâneos não associados à exposição à luz solar são muito mais semelhantes aos melanomas acrais (que não são influenciados pela radiação UV e são mais comuns em pessoas de pele escura) do que aos melanomas cutâneos associados à exposição excessiva à luz UV .

Esses achados foram corroborados pelas taxas de sobrevida, que foram menores para pacientes com melanomas acrais e cutâneos não associados à exposição à luz solar do que pacientes com melanomas cutâneos associados à exposição à luz UV.

“Concluímos que esses dois tumores não associados à exposição à luz solar poderiam ser classificados histologicamente como subtipos diferentes, mas eram molecularmente muito semelhantes do ponto de vista da metilação, além de apresentarem taxas de sobrevida menores. impacto no futuro”, disse Vicente, que atualmente está fazendo pesquisa de pós-doutorado na Universidade da Califórnia, San Francisco (UCSF), nos EUA.

Outro achado que chamou a atenção dos pesquisadores foi que mutações nos genes BRAF, NRAS e NF1 não foram observadas na maioria dos melanomas acrais, embora sejam frequentes em melanomas cutâneos.

Além disso, 28,6% dos pacientes com melanoma acral eram negros, enquanto apenas 5,6% dos melanoma amostras do Hospital de Amor eram de pacientes de pele escura.

Segundo Vazquez, alguns tratamentos para outros tipos de câncer estão avançando no sentido de associar informações moleculares ao prognóstico e identificar pacientes que respondem melhor às terapias disponíveis. Este é um dos objetivos dos estudos de tumores de pele.

“Mais informações desse tipo sobre melanomas são necessárias para uso na medicina do dia-a-dia. Estudos como este apontam para novas linhas de investigação a serem exploradas e abrir caminho para um tratamento mais personalizado”, disse.