Pesquisadores desenvolvem um modelo de estudo para sarcoma de Ewing na mosca Drosophila

EWS-FLI_1FS induz tumores malignos epiteliais nos discos das asas em desenvolvimento. Disco imaginal de asa de uma larva de terceiro instar selvagem (A, C) e tumor de disco de asa após implantação em um hospedeiro adulto (B, D). Quadrados verdes em A e B representam a área mostrada em C e D. Barra de escala = 100 µm em A e B. Barra de escala = 50 µm em C e D. Crédito: PNAS Nexus (2022). DOI: 10.1093/pnasnexus/pgac222

O sarcoma de Ewing é o segundo tumor ósseo mais frequente em crianças, adolescentes e adultos jovens. Não há tratamento específico para esta doença e o manejo atual ainda se limita a cirurgia, radioterapia e quimioterapia. A sobrevida a longo prazo de pacientes com sarcoma de Ewing metastático ou recidivante é muito baixa.

O sarcoma de Ewing é causado por um único oncogene que resulta da fusão de dois genes. Embora uma variedade de genes possa estar envolvida, EWSR1 e FLI1 e o oncogene causador de câncer resultante, conhecido como EWS-FLI, são responsáveis ​​na maioria dos pacientes. Ao contrário da maioria dos outros tipos de câncer, todas as tentativas de desenvolver modelos animais experimentais de Ewing sarcoma em camundongos (expressando o oncogene EWS-FLI) falharam.

Motivados pela necessidade de um modelo geneticamente tratável que pudesse ser usado para estudar a doença, pesquisadores liderados pelo Dr. Cayetano González, professor pesquisador do ICREA no IRB Barcelona, ​​e Dr. Jaume Mora, diretor científico do SJD Pediatric Cancer Center Barcelona (PCCB ), desenvolveram cepas transgênicas de Drosophila que expressam uma variante mutante do oncogene humano chamado EWS-FLIFS.

Notavelmente, eles descobriram que a expressão da proteína humana EWS-FLIFS em certos tipos de células de Drosophila desencadeia as mesmas vias oncogênicas conhecidas por explicar a atividade oncogênica EWS-FLI em pacientes humanos.

Iluminando duas vias oncogênicas

Com base em sua nova linha transgênica de Drosophila, os autores reconectaram duas vias oncogênicas usadas pelo EWS-FLI, de modo que, quando desencadeadas pela presença de EWS-FLIFS, resultam na expressão de uma proteína fluorescente que de outra forma nunca seria expressa. Assim, em vez de crescimento tumoralos pesquisadores usam a fluorescência como uma leitura da atividade oncogênica do EWS-FLI.

“Esse truque genético simples facilita muito a implementação de análises genéticas e químicas massivas para identificar ‘modificadores’ que inibem a atividade oncogênica do EWS-FLI como inibidores do aparecimento de fluorescência”, explica a Dra. Cristina Molnar, pesquisadora de pós-doutorado no IRB Barcelona e primeira autor do estudo.

Triagens genéticas baseadas neste novo modelo permitirão descobrir proteínas críticas necessárias para que o EWS-FLI exerça sua função oncogênica, ampliando nosso conhecimento sobre as bases moleculares da doença, bem como a identificação de novos alvos terapêuticos putativos. Triagens químicas podem identificar compostos que podem servir como moléculas-líderes para o desenvolvimento de drogas terapêuticas.

A pesquisa foi publicada em PNAS Nexus.