Cientistas descobrem novo mecanismo associado ao COVID-19 grave

Sinalização ADO prejudicada em pacientes com COVID-19. (UMA) Expressão gênica de ADORA1, ADORA2A, ADORA2B e ADORA3 em sangue total de doadores saudáveis ​​(n=11) e pacientes com COVID-19 (leve hospitalizado, n=10; grave, n=13). Dados apresentados como mediana. Teste ANOVA unidirecional: *p(B) Mapa de calor de A₁R, A_2AR, A_2BR e A₃R MFI valoriza a expressão em linfócitos e granulócitos de doadores saudáveis ​​(n=6) e pacientes com COVID-19 (Leve hospitalizado, n=4; Grave, n=8) com base na mediana dos valores de fluorescência (MFI). Dados apresentados como média. Teste ANOVA unidirecional: *p(C) MNCs de doadores saudáveis ​​(n=4) e pacientes com COVID-19 (n=4) foram incubados com ATP (100 μM) ou ADO (100 μM) por 30 minutos. A atividade PKA é mostrada. Dados apresentados como mediana. Teste Mann-Whitney U: *pFrontiers in Immunology (2022). DOI: 10.3389/fimmu.2022.1012027

Pesquisadores da Universidade de São Paulo (USP) no Brasil descobriram que o COVID-19 grave está associado a um desequilíbrio em uma importante via de sinalização do sistema imunológico. A descoberta ajuda a explicar no nível molecular por que algumas pessoas infectadas pelo SARS-CoV-2 desenvolvem uma inflamação sistêmica potencialmente fatal. Também abre caminho para o desenvolvimento de terapias mais específicas.

O estudo é publicado em Fronteiras da Imunologia.

Os pesquisadores detectaram desregulação do sistema imunológico mediada por ATP (trifosfato de adenosina), uma das principais fontes de energia para processos celulares. Pacientes graves com COVID-19 apresentaram níveis mais altos de ATP no sangue e níveis mais baixos de adenosina, que devem aumentar quando o ATP é metabolizado para produção de energia.

“O sistema imunológico é composto por várias vias de sinalização que fornecem alertas em resposta à invasão de um patógeno, por exemplo. Uma envolve o ATP, que desencadeia a liberação de substâncias inflamatórias nas células de defesa para atacar o invasor. O sistema imunológico também possui mecanismos de controle para evitar inflamação excessiva, mas quando esse erro no ATP [metabolism] ocorre, resulta em um grande desequilíbrio e disfunções sistêmicas no resposta imune”, disse Maria Notomi Sato, professora da Faculdade de Medicina da USP e última autora do artigo.

O aumento do ATP não metabolizado, de acordo com o artigo, produz um estado pró-inflamatório e desencadeia uma inflamação sistêmica potencialmente fatal conhecida como tempestade de citocinas. “O estudo apontou um desequilíbrio no sistema de sinalização e uma disfunção na regulação desses componentes, como mais um fator em nível sistêmico que ataca os órgãos de pacientes graves com COVID-19”, disse Sato.

O ATP é constantemente produzido pelas células e é decomposto no meio extracelular por enzimas denominadas ectonucleotidases.

“ATP se transforma em um sinal de perigo quando sai das células em grandes quantidades. Quando isso acontece? Quando uma resposta inflamatória exacerbada é ativada, quando as células são gravemente feridas ou quando ocorre algum outro dano grave. Em resposta, o ATP desencadeia um processo inflamatório que envolve outras células em uma reação em cadeia”, disse Anna Julia Pietrobon, primeira autora do artigo. Ela é Ph.D. candidato no Instituto de Virologia do Charité University Hospital Berlin, na Alemanha.

Alteração no metabolismo do ATP em adenosina

No estudo, os pesquisadores mediram os níveis de ATP e adenosina em amostras de sangue de 88 pacientes graves com COVID-19 coletados em 2020-21. Nenhum dos pacientes havia sido vacinado.

“Descobrimos que ectonucleotidases da superfície celular que clivam o ATP são menos expressas em células de pacientes com COVID-19 leve e grave, mas particularmente no último. Na verdade, concluímos que quanto maior o nível de ATP, mais grave a doença”, disse. disse Pietrobon.

Os pesquisadores também investigaram possíveis alterações nas células do sistema imunológico.

“Descobrimos que algumas células imunes, especialmente os linfócitos B, expressam menos CD39 e CD73, enzimas que quebram o ATP. Os níveis de linfócitos geralmente tendem a ser baixos em pacientes com COVID-19, mas em nosso estudo não apenas os níveis de células B no sangue de pacientes graves foram baixos, mas essas células também expressaram quantidades menores de ambas as enzimas, contribuindo para menos ATP [metabolism] e, portanto, menos produção de adenosina, o componente anti-inflamatório que tentaria regular essa resposta”, disse Pietrobon.

Diante dessa descoberta, os pesquisadores decidiram isolar as células B presentes no amostras de sangue e fornecer-lhes ATP. “Realizamos um experimento in vivo no qual demos ATP às células de pacientes com COVID-19 e controles saudáveis. As células B dos pacientes produziram menos adenosina do que as dos controles saudáveis, possivelmente porque expressavam menos CD39 e CD73”, ela disse.

Deve-se notar que os pesquisadores ainda não sabem se a alteração no metabolismo do ATP causa ou é causada pela resposta inflamatória exacerbada ao SARS-CoV-2. Eles planejam investigar isso em projetos futuros.

Reação sistêmica

Um estudo realizado no Centro de Pesquisa em Doenças Inflamatórias (CRID) já havia detectado uma ligação entre o COVID-19 grave e a ativação do inflamassoma, que nesses pacientes é exacerbada e não é encerrada após o desaparecimento da infecção.

O inflamassoma é um complexo proteico dentro das células de defesa. Quando esse mecanismo celular é ativado, moléculas pró-inflamatórias conhecidas como citocinas são produzidas para alertar o sistema imunológico de que mais células de defesa precisam ser enviadas ao local da infecção.

De acordo com os pesquisadores que conduziram o estudo sobre o metabolismo do ATP, o acúmulo de ATP em conjunto com baixos níveis de adenosina em pacientes graves pode contribuir para a exacerbação da resposta inflamatória mediada por citocinas.

“O processo inflamatório desencadeado pela quebra insuficiente de ATP ocorre devido à descompensação dessa via, que funciona como uma forma de regulação anti-inflamatória. No entanto, quando ocorre esse erro no metabolismo do ATP-adenosina, o acúmulo de ATP funciona como um sinal a outras vias de inflamação no sistema imunológico, culminando na ativação do inflamassoma, por exemplo”, disse Sato

Nesses casos, em que a regulação do sistema imunológico é disfuncional, a resposta inflamatória excessiva está diretamente ligada à falência de múltiplos órgãos e frequentemente à morte.