Interações genéticas classificam tumores intestinais para medicina personalizada

Fluxograma do programa baseado em interação-perturbação. Como exemplo, a rede de fundo consiste em seis genes e cinco interações. Havia três amostras normais (amarelo) e três amostras de câncer (rosa). Uma matriz de classificação foi obtida classificando os genes de acordo com o valor de expressão de cada amostra. A matriz de classificação foi convertida em uma matriz de classificação delta com cinco linhas e seis colunas representando interações e amostras, respectivamente. O vetor de classificação delta de referência foi calculado como a classificação delta do valor médio da expressão em todas as amostras normais. A matriz de interação-perturbação foi obtida subtraindo-se o vetor de classificação delta de referência da matriz de classificação delta. Crédito: eLife (2022). DOI: 10.7554/eLife.81114

Os cânceres intestinais podem ser agrupados em seis subtipos clinicamente significativos com base em padrões de interações gênicas comumente vistas dentro de células tumorais, de acordo com pesquisa publicada hoje em eLife.

Essa nova taxonomia do câncer de intestino ajudará na compreensão da doença e poderá ser usada por médicos para medicina de precisão, ajudando-os a adaptar os melhores tratamentos a pacientes individuais.

“Atualmente, o estadiamento da doença é usado para orientar o manejo clínico de pessoas com câncer de intestino, mas isso é inadequado porque pode haver diferenças substanciais entre os tumores em um estágio semelhante”, explica o principal autor Zaoqu Lu, mestre do Primeiro Hospital Afiliado da Universidade de Zhengzhou. , Zhengzhou, China.

“A classificação molecular mais detalhada do câncer de intestino é mais eficaz, mas ainda é baseada em um instantâneo dos níveis de atividade do gene dentro de um tumor em um ponto no tempo (por exemplo, em uma biópsia), e não reflete a mudança na dinâmica do câncer de intestino. atividade gênica e como genes Interagir um com o outro.”

Em contraste, as redes de interação biológica – isto é, mapas de quais genes comumente interagem uns com os outros – permanecem relativamente estáveis ​​independentemente do tempo e podem caracterizar os tecidos de forma mais confiável. Além disso, as interações gênicas são altamente conservadas em tecido mas extensivamente alterada na doença. Ao quantificar uma “mudança de interação” para diferentes pares de genes, torna-se possível comparar a mudança geral nas interações gênicas no tecido doente, com o nível de fundo no tecido normal.

A equipe aplicou essa abordagem de rede de interação gênica (GIN) usando mais de 2.000 amostras de tecido de câncer intestinal e 308 amostras de tecido intestinal normal para construir uma rede em larga escala de alterações nas interações gênicas. Usando a rede, eles foram capazes de agrupar os cânceres intestinais em seis subtipos, cada um com diferentes características clínicas e moleculares. As características incluíam características tumorais importantes, como a proporção de células cancerosas em relação a outras tipos de célulase se o células cancerosas foram semelhantes às células-tronco, que podem influenciar a probabilidade de um tumor crescer e se espalhar.

A classificação GIN também identificou grupos com imunogenicidade diferente – isto é, qual a probabilidade de o tecido tumoral intestinal estimular uma resposta imune, o que é crucial para determinar se os pacientes podem responder à imunoterapia. Outras características úteis incluíram prognóstico provável, resistência a tratamentos de radioterapia e imunoterapia e probabilidade de sensibilidade a diferentes medicamentos quimioterápicos – todos os quais podem ajudar a personalizar o tratamento. Quando a abordagem GIN foi testada em mais 19 conjuntos de dados de câncer de intestino, os mesmos seis subtipos foram consistentemente identificados.

O primeiro GIN foi baseado em mais de 2.000 interações entre quase 1.400 genes e resultou em um classificador baseado em 289 genes. Isso seria impossível de testar em um cenário clínico, de modo a fornecer uma ferramenta clínica rapidamente acessível, a equipe reduziu o classificador para um mini-classificador de 14 genes selecionado aleatoriamente. Quando eles usaram o mini-classificador em um subconjunto de 214 amostras de câncer de intestino, descobriram que era tão estável quanto o classificador completo na identificação dos seis subtipos de câncer de intestino.

“Nosso estudo identificou e validou um sistema de classificação de alta resolução que pode servir como uma ferramenta para otimizar as decisões de tratamento para pacientes com câncer de intestino”, diz o autor sênior Xinwei Han, professor e diretor do Departamento de Radiologia Intervencionista do First Affiliated Hospital da Universidade de Zhengzhou, Zhengzhou, China.

“O próximo passo será confirmar a interpretabilidade biológica e clínica dos seis subtipos de câncer de intestino em um ensaio clínico prospectivo, mas acreditamos que essa nova taxonomia pode facilitar o tratamento personalizado mais eficaz de pacientes com câncer de intestino.”