Novas proteínas envolvidas na ataxia espinocerebelar fornecem informações sobre a vulnerabilidade neuronal seletiva

Distúrbios neurodegenerativos como Alzheimer e Parkinson resultam da perda de tipos específicos de neurônios devido ao acúmulo anormal de proteínas mutantes. Embora regiões cerebrais específicas tenham sido consideradas particularmente vulneráveis ​​em cada um desses distúrbios, as causas e os mecanismos exatos subjacentes a essa vulnerabilidade diferencial de células cerebrais e regiões a proteínas mutantes tóxicas não são bem compreendidos.

Um estudo recente do laboratório do Dr. Huda Zoghbi, distinto professor do Baylor College of Medicine e diretor fundador do Jan and Dan Duncan Neurological Research Institute (Duncan NRI) no Texas Children’s Hospital, abordou esta questão no contexto da ataxia espinocerebelar tipo 1 (SCA 1) e descobriu a diversidade de agentes moleculares e vias que contribuem para esse distúrbio neurodegenerativo.

A descoberta, publicada na neurôniotraça um caminho investigativo para melhor compreensão da vulnerabilidade regional em outras doenças neurodegenerativas.

SCA1 é um distúrbio neurodegenerativo progressivo que afeta cerca de uma ou duas em cada 100.000 pessoas em todo o mundo e é caracterizada principalmente pela perda de coordenação motora e equilíbrio. É causada pela presença de uma proteína ATXN1 mutante com longos trechos ininterruptos chamados repetições de poliglutamina (polyQ).

Em neurônios saudáveis, o ATXN1 interage com a capicua (CIC), proteína que reprime a expressão de vários genes. Por outro lado, quando o mutante ATXN1 se liga ao CIC, os genes-alvo do CIC são hiperexpressos, o que acaba sendo tóxico para os neurônios. Pesquisas anteriores demonstraram que todas as alterações nas células cerebelares de Purkinje em modelos de camundongos SCA1 resultam da atividade aumentada do complexo ATXN1-CIC.

No entanto, a proteína ATXN1 é amplamente expressa e funciona em várias regiões do cérebro.

“Uma questão-chave que surpreendentemente permaneceu inexplorada é se o CIC impulsiona a toxicidade do ATXN1 em outras regiões do cérebro ou se outros agentes moleculares conduzem a toxicidade em outros neurônios afetados”, disse Zoghbi, que também é investigador do Howard Hughes Medical Institute.

Para resolver esta questão, Stephanie Coffin, uma estudante de pós-graduação no laboratório Zoghbi gerou um novo SCA1 modelo de rato para imitar a mutação ATXN1 humana e seu efeito em todo o cérebro. Neste modelo, o gene ATXN1 tem um trecho expandido de poliglutamina, mas ela também muta os dois aminoácidos que são críticos para a interação ATXN1-CIC.

A equipe de Zoghbi descobriu que essas duas mutações eliminaram totalmente a interação ATXN1-CIC em todas as regiões do cérebro.

“A interrupção do complexo ATXN1-CIC levou a melhorias parciais no SCA1 sintomas neurológicos como incoordenação motora, respiração e vida útil curta e apenas trouxe de volta ao normal um subconjunto das mudanças na expressão gênica”, disse Coffin.

“Juntos, esses achados nos deram uma pista de que o CIC provavelmente não é o único interator ATXN1 que está conduzindo o SCA1 e que agentes moleculares adicionais podem estar contribuindo para o desenvolvimento e progressão da variedade de sintomas neurológicos observados em pacientes com SCA1 e modelos animais”.

Para identificar interagentes adicionais de ATXN1, eles realizaram uma tela proteômica imparcial usando imunoprecipitação e espectrometria de massa.

“Dado que as alterações transcricionais são uma marca registrada do SCA1, nos concentramos em três fatores transcricionais que são expressos em várias regiões do cérebro humano e do camundongo, chamados ZKSCAN1, ZBTB5 e RFX1”, acrescentou Coffin, que atualmente é gerente do programa de neurociência na Pelagos Farma.

“Validamos a interação entre ATXN1 e esses parceiros recém-identificados e descobrimos que a expressão dos genes regulados por RFX1 e ZKSCAN1 foi alterada em camundongos SCA1 e neurônios humanos. Além disso, esses dois parceiros recém-identificados – RFX1 e ZKSCAN1 – juntamente com CIC são prevê regular cerca de 33% dos genes cuja expressão é alterada em modelos de camundongos SCA1, destacando o importante papel que desempenham na patogênese desse distúrbio”.

“Ficamos bastante surpresos ao descobrir que, para esse distúrbio de gene único, a proteína mutante usa parceiros distintos para conduzir a toxicidade em diferentes células cerebrais”, disse Zoghbi. “Na verdade, este estudo ressalta a importância de investigar parceiros de outras proteínas causadoras de doenças não apenas para outras doenças causadas por poliglutaminas, mas, em geral, para todos os distúrbios neurodegenerativos. Somente por meio de estudos sistemáticos podemos entender os mecanismos que impulsionam essas doenças e estar em uma posição melhor para explorar as intervenções terapêuticas.”