Novo estudo revela anomalia genética oculta por trás da ataxia cerebelar comum de início tardio

Pesquisadores da Escola de Medicina Miller da Universidade de Miami, da Universidade McGill e de outras instituições descobriram que uma variação genética bem oculta no gene FGF14, chamada de expansão de repetição em tandem do DNA, causa uma forma comum de ataxia cerebelar de início tardio, uma doença cerebral desordem que interfere com o movimento coordenado. As expansões repetidas em tandem são encontradas apenas em 50 condições, incluindo a ataxia de Friedreich e a doença de Huntington, mas os pesquisadores acreditam que podem ser responsáveis ​​por muitas outras condições.

O artigo “Deep Intronic FGF14 GAA Repeat Expansion in Late-Onset Cerebellar Ataxia” foi publicado on-line em 14 de dezembro no Jornal de Medicina da Nova Inglaterra. Esses achados podem levar a novos diagnósticos e terapias para pacientes que sofrem de doença de início tardio. ataxia.

“Esta forma de ataxia atinge as pessoas relativamente tarde na vida e praticamente não há tratamentos”, disse Stephan Züchner, MD, Ph.D., co-diretor do John P. Hussman Institute for Human Genomics, Chief Genomics Officer for the Miller School of Medicine e co-autor sênior do estudo. “Mas agora sabemos que a doença é causada por um único genee isso deve levar a um grande progresso terapêutico.”

A ataxia de início tardio é fortemente concentrada em populações específicas, incluindo canadenses franceses. Co-autor sênior Bernard Brais, MDCM, M.Phil., Ph.D., Diretor do Grupo de Doenças Neurológicas Raras da McGill University em Montreal, trata muitos pacientes com esta condição. Sua experiência em ataxia e distúrbios relacionados e registro de pesquisa de pacientes e famílias em Quebec foram fundamentais para o sucesso do estudo.

A expansão da ataxia de início tardio foi encontrada no gene FGF14, que está associado a crescimento celular, reparação de tecidos e outras tarefas. Embora esse gene seja bem estudado, ninguém jamais havia visto essas expansões repetidas, principalmente por causa de como o RNA é processado nas células.

O RNA pode ser separado em duas categorias: éxons e íntrons. Código de éxons para proteínas; os íntrons contêm RNA não codificante entre os éxons. Como os íntrons são separados da fita de RNA codificante, pode ser difícil determinar como as sequências intrônicas, como as expansões repetidas do FGF14, afetam a produção de proteínas.

No estudo, as equipes em Miami e em Montreal sequenciaram genomas completos de famílias franco-canadenses, alemãs, australianas e indianas, aplicando um novo e avançado algoritmo de computador para identificar expansões repetidas. Matt Danzi, Ph.D., cientista associado do laboratório do Dr. Züchner e co-autor principal do artigo, identificou as anormalidades cruciais nos genomas dos pacientes. O co-autor principal David Pellerin, MD, pesquisador da McGill, confirmou e caracterizou essas expansões incomuns de repetição de codificação não proteica em pacientes.

Dr. Züchner e sua equipe ganharam uma ampla reputação por resolver mistérios genéticos em doenças neurológicas raras. Nesse caso, eles tiveram acesso antecipado a ferramentas avançadas de software e prepararam bancos de dados exclusivos de controles saudáveis, permitindo aumentar a capacidade do sequenciamento genômico de leitura curta para identificar variações intrônicas ocultas. Mais tarde, as equipes de Miami e Montreal usaram o sequenciamento de leitura longa para confirmar suas descobertas. Um dos próximos passos será entender como essas expansões atrapalham o FGF14.

“Pelo que sabemos, essas expansões repetitivas apenas dificultam a expressão do gene em níveis normais”, disse o Dr. Danzi. “O DNA e o RNA afetados ficam muito maiores do que o normal e interferem no processamento normal do RNA. As células acabam com muito menos proteína do que precisam.”

Essas descobertas já geraram uma onda de atividade em torno do FGF14 e da ataxia de início tardio. Identificar o driver genético da condição dará aos cientistas e médicos uma ferramenta crítica para diagnosticar mais pacientes. Os esforços atuais encontraram mais de 500 famílias com a variante e estudos de acompanhamento podem levar esse número a mais de mil. As expansões repetidas no FGF14 podem ser a forma mais comum de ataxia de início tardio.

Além disso, identificar anomalias em um gene significa que os pesquisadores podem começar a desenvolver novos testes de diagnóstico, modelos animais e, eventualmente, terapias para combatê-la. Os tratamentos que estão sendo desenvolvidos para a ataxia de Friedreich podem ser usados ​​para tratar pacientes com expansões de FGF14. Os pacientes também podem se beneficiar de um medicamento chamado 4-aminopiridina, que já está sendo usado para tratar outras condições neurológicas.