Pesquisadores encontram peça que faltava no quebra-cabeça da asma

Uma molécula inflamatória chamada LIGHT parece ser a causa de danos nas vias aéreas com risco de vida em pacientes com asma grave. De acordo com a nova pesquisa de cientistas do La Jolla Institute for Immunology (LJI), a terapêutica para interromper o LIGHT (que está relacionado ao fator de necrose tumoral) pode reverter os danos nas vias aéreas e nos pulmões dos pacientes – e potencialmente oferecer um tratamento de longo prazo para a asma.

“Esta é uma descoberta muito, muito significativa”, diz o professor Michael Croft da LJI, Ph.D., autor sênior do novo estudo e membro do Centro de Autoimunidade e Inflamação da LJI. “Esta pesquisa nos dá uma melhor compreensão do potencial de direcionamento terapêutico de LIGHT e o que podemos fazer para aliviar alguns dos sintomas e algumas das características inflamatórias observadas em pacientes com graves asma.”

Esta pesquisa foi publicada recentemente no Jornal de Alergia e Imunologia Clínica. O estudo incluiu experimentos com ratos e tecidos humanos e foi liderado pelo instrutor LJI Haruka Miki, MD, Ph.D.

A equipe de Croft estudou o LIGHT por mais de uma década. A proteína LIGHT é um tipo de “citocina” inflamatória produzida pelas células T do sistema imunológico. As células T normalmente combatem doenças, mas na asma, as células T reagem exageradamente aos gatilhos ambientais e inundam as vias aéreas com LUZ e outros citocinas inflamatórias. Os pesquisadores desenvolveram terapias para bloquear a atividade de algumas das outras citocinas prejudiciais produzidas pelas células T, mas essas terapias não são eficazes para muitos com asma grave.

A LUZ pode ser encontrada elevada no escarro de pacientes asmáticos com doença grave, e o trabalho anterior de Croft mostrou que a LUZ é essencial em um processo chamado “remodelação” do tecido, onde os pulmões e as vias aéreas ficam mais espessos após uma ataque de ásma. Essas vias aéreas mais espessas podem deixar uma pessoa com problemas respiratórios de longo prazo.

“Os tratamentos atuais para asma são principalmente para suprimir os sintomas e subjugar a inflamação alérgica. Nenhum tratamento foi desenvolvido para curar fundamentalmente a asma”, diz Miki. “Mesmo quando a inflamação é suprimida pelos tratamentos atuais, via aérea hiperresponsividade e alterações nos tecidos das vias aéreas (remodelação das vias aéreas) geralmente permanecem, especialmente na asma grave.”

Embora soubessem que a LIGHT estava envolvida nessa remodelação, os pesquisadores não sabiam se a LIGHT afetava diretamente o tecido muscular liso que reveste as principais vias aéreas dos pulmões. Essas células aumentam em número e tamanho em asmáticos moderados e graves, o que se acredita ser a principal causa de perda da função pulmonar.

Sua investigação mostrou que um dos dois receptores para LIGHT, denominado LTβR, foi fortemente expresso nas vias aéreas Células musculares lisas. A essa altura, “nocauteando” os genes de um ou outro receptor em camundongos, Miki conseguiu mostrar que a ligação do LIGHT com o LTβR é o que desencadeia a remodelação do tecido nos músculos lisos das vias aéreas. Os pesquisadores confirmaram ainda mais essa descoberta usando tecido muscular liso brônquico de amostras humanas.

“Quando essas células nos pulmões não podem expressar LTβR, então, essencialmente, todas as características da resposta do músculo liso associadas com asma grave desapareceram ou são altamente limitados”, diz Croft.

Claro, LIGHT não é a única citocina na mistura durante um ataque de asma, mas o novo estudo sugere que LIGHT dá o maior soco. Atuando diretamente nas células musculares lisas das vias aéreas, a LIGHT coordena o processo de remodelação. Sem a atividade de LIGHT e LTβR, as outras citocinas não conseguem compensar. Na verdade, o novo estudo é o primeiro a mostrar que a exclusão de um único receptor ou a ausência de uma única citocina pode limitar a remodelação do tecido muscular liso das vias aéreas.

“Ao contrário de outras citocinas inflamatórias, o LIGHT induz um sinal atrasado e persistente por meio de seu receptor, LTβR, que pode ser responsável pelo aumento sustentado da contratilidade e da massa no músculo liso das vias aéreas”, diz Miki.

“Este é um resultado muito impressionante e significativo que essencialmente separa LIGHT de qualquer uma das outras citocinas inflamatórias que foram implicadas no processo em asmáticos graves”, acrescenta Croft.

No momento, a empresa farmacêutica e parceira de pesquisa da LJI, Kiowa Kirin, está avançando em um potencial terapêutico com base na descoberta de Croft. Para Croft, o estudo é a tão esperada conclusão de anos de pesquisa. “Acho que completa o círculo que iniciamos há muitos anos ao vincular o LIGHT à inflamação pulmonar”, diz ele.