Cientistas identificam alvo genético para aumentar a eficácia da imunoterapia contra o câncer

Os inibidores do ponto de verificação imunológico são medicamentos importantes que aumentam a resposta do sistema imunológico contra vários tipos de câncer, mas as células cancerígenas de alguns pacientes não são afetadas pelas drogas ou desenvolvem resistência durante o tratamento.

Pesquisadores liderados por uma equipe do Massachusetts General Hospital (MGH), um membro fundador do Mass General Brigham, e do Broad Institute do MIT e Harvard identificaram recentemente um gene de evasão imune que é ativado em algumas dessas células, e descobriram que o silenciamento o gene aumentou a suscetibilidade das células à imunoterapia.

O gene codifica uma proteína chamada TANK-binding kinase 1 (TBK1), uma enzima multifuncional com um papel estabelecido na coordenação de respostas imunes inatas a vírus e outros patógenos invasores.

Em um estudo publicado em Natureza liderado pelos autores seniores Russell W. Jenkins, MD, Ph.D., investigador do Center for Cancer Research no MGH e professor assistente de medicina na Harvard Medical School, e membro associado do Broad Institute, e Robert T. Manguso , Ph.D., também pesquisador do Centro de Pesquisa do Câncer no MGH, professor assistente de medicina na Harvard Medical School e membro associado do Broad Institute, descobriu que a exclusão do gene TBK1 sensibiliza os tumores ao ataque imunológico.

Além disso, em modelos de câncer em camundongos, o tratamento com um inibidor farmacológico que bloqueia a atividade da proteína TBK1 superou a resistência dos tumores à imunoterapia, sem causar perda de peso ou outros sinais de toxicidade sistêmica. Essa estratégia também funcionou em novos modelos de tumores baseados em pacientes, incluindo os chamados esferoides de tumores organotípicos derivados de pacientes, ou PDOTS, que são “biópsias vivas” que contêm células cancerígenas e células imunológicas do próprio paciente.

Mecanicamente, a equipe descobriu que o bloqueio de TBK1 aumenta a resposta à imunoterapia, sensibilizando as células tumorais aos efeitos de moléculas imunes, incluindo fator de necrose tumoral e interferon.

“É contra-intuitivo que a perda de TBK1 melhore a imunoterapia, porque geralmente acredita-se que essa proteína promova a inflamação. Desligá-la deve tornar o tumor menos sensível ao tratamento, não mais”, diz Manguso, que também co-lidera o projeto Tumor Immunotherapy Discovery Engine em Largo. “No entanto, descobrimos que desativar o TBK1 reprograma a resposta das células tumorais a sinais imunológicos chamados citocinas, fazendo com que elas morram. Este último efeito acaba sendo crítico neste contexto.”

“Nossos resultados demonstram que segmentar o TBK1 é uma novidade e estratégia eficaz superar a resistência a Câncer imunoterapia”, diz Jenkins. “Nosso trabalho também fornece uma estrutura para avaliar outros potenciais alvos de evasão imune em vários sistemas modelo usando uma combinação de ferramentas genéticas e farmacológicas”.