Cientistas melhoram a equação na orientação da FDA prevendo interações medicamentosas

Drogas absorvidas pelo corpo são metabolizadas e assim removidas por enzimas em vários órgãos como o fígado. As taxas de depuração de drogas podem ser aumentadas por outras drogas que aumentam o nível de enzimas no corpo. Isso diminui drasticamente a concentração de um medicamento, reduzindo sua eficácia e muitas vezes levando à sua falha. Portanto, prever com precisão a taxa de depuração na presença de interação medicamentosa é fundamental no desenvolvimento e prescrição de novos medicamentos.

Em termos de metabolismo, medicamento– interação medicamentosa é um fenômeno no qual dois ou mais medicamentos são tomados juntos – um medicamento altera o metabolismo de outro medicamento para promover ou inibir sua excreção do corpo. Como resultado, aumenta a toxicidade dos medicamentos ou causa perda de eficácia.

Para avaliar indiretamente as interações medicamentosas, os cientistas farmacêuticos se basearam no modelo Michaelis-Menten (MM) de 110 anos, que descreve a taxa de reação das enzimas. Embora a equação MM tenha sido uma das equações mais amplamente utilizadas em bioquímica (apareceu em mais de 220.000 artigos publicados), ela tem um limite fundamental.

A equação MM é precisa apenas quando a concentração da enzima que metaboliza o fármaco é muito menor que sua constante MM (K_m). Além disso, quando a concentração da enzima é aumentada pela interação droga-droga, espera-se que a equação MM seja extremamente imprecisa.

Notavelmente, a Food and Drug Administration publicou uma orientação em 2020 que inclui uma equação baseada nesse modelo para prever a mudança na depuração do medicamento. No entanto, a precisão da equação tem sido altamente insatisfatória – apenas 38% das previsões tiveram erros menores que o dobro. Para resolver isso, constantes artificiais cientificamente injustificadas foram incorporadas à equação para melhorar sua previsão. O professor Chae Jung-woo disse: “Isso é comparável às órbitas epicíclicas que precisam ser introduzidas para explicar o movimento dos planetas usando a agora extinta teoria ptolomaica”.

Uma equipe de pesquisa conjunta composta por matemáticos do Biomedical Mathematics Group dentro do Institute for Basic Science (IBS) e do Korea Advanced Institute of Science and Technology (KAIST) e cientistas farmacológicos da Chungnam National University relataram que identificaram as principais causas do As imprecisões da equação recomendada pela FDA e as soluções apresentadas.

Ao estimar a biodisponibilidade intestinal (F_g), que é o parâmetro chave da equação, a fração absorvida do lúmen intestinal (F_uma) é geralmente assumido como sendo um. No entanto, muitos experimentos mostraram que F_uma é menor que um, obviamente, já que não se pode esperar que todos os medicamentos tomados por via oral sejam completamente absorvidos pelos intestinos. Para resolver este problema, a equipe de pesquisa usou um “F estimado_uma“valor baseado em fatores como tempo de trânsito da droga, raio do intestino e valores de permeabilidade e usado para recalcular F_g.

Além disso, a equipe usou um modelo alternativo derivado de um estudo anterior de 2020, que pode prever com mais precisão a taxa de metabolismo de drogas, independentemente da concentração da enzima, ao contrário da equação MM. Combinando essas mudanças, o modificado equação com F recalculado_g teve uma precisão dramaticamente aumentada de cerca de 80%, acima dos 38%.

“Espera-se que essa melhoria drástica na precisão da previsão da interação medicamento-medicamento contribua muito para aumentar a taxa de sucesso do desenvolvimento de novos medicamentos e a eficácia dos medicamentos em prática clínica. Como os resultados deste estudo foram publicados na principal revista de farmacologia clínica, espera-se que a orientação do FDA seja revisada de acordo com os resultados deste estudo”, disse o professor Kim Jae Kyoung, do IBS Biomedical Mathematics Group.

O artigo é publicado na revista Farmacologia Clínica e Terapêutica.

Além disso, este estudo destaca a importância da pesquisa colaborativa entre grupos de pesquisa em disciplinas muito diferentes, em um campo tão dinâmico quanto as interações medicamentosas.

“A colaboração entre várias disciplinas, especialmente a pesquisa de convergência com a matemática, que é um Ciência básica, me lembrou um provérbio; ir sozinho vai rápido, mas ir junto vai longe”, disse o professor Kim Sang Kyum.