Novos reguladores de tau e alvos terapêuticos para distúrbios neurodegenerativos descobertos

As doenças neurodegenerativas afetam milhões de pessoas em todo o mundo e, à medida que nossa expectativa de vida aumenta, espera-se que mais indivíduos sejam afetados nas próximas décadas. As tauopatias, como a doença de Alzheimer, são uma classe de distúrbios neurodegenerativos envolvendo um acúmulo de proteínas tau, que eventualmente resulta em perda maciça de células cerebrais. Há pouco consenso sobre as causas subjacentes e nenhum tratamento eficaz está disponível atualmente para esses distúrbios.

Em um estudo atual publicado em neurônio o objetivo dos pesquisadores do Baylor College of Medicine e do Texas Children’s Hospital era realizar uma triagem imparcial para encontrar genes cuja inibição pode reduzir os níveis de proteína tau. Eles identificaram novos reguladores da tau que podem servir como alvos terapêuticos viáveis ​​e eficazes para a doença de Alzheimer e outras tauopatias.

Este estudo foi liderado pelo Dr. Huda Zoghbi, professor de genética molecular e humana e neurociência em Baylor e diretor fundador do Jan and Dan Duncan Neurological Research Institute (Duncan NRI) no Texas Children’s. O estudo envolveu colaborações multidisciplinares com outros professores do Duncan NRI, Drs. Juan Botas e Zhandong Liu.

Uma tela entre espécies revela três novos reguladores tau

Primeiro, o laboratório Liu realizou modelagem computacional e análise de previsão dos 17.000 genes humanos e gerou um compêndio de 6.600 genes que foram considerados “drogáveis”, o que significa que as proteínas produzidas por esses genes podem ser modificadas por compostos químicos.

“Em seguida, usamos uma abordagem entre espécies envolvendo células de mamífero e moscas da fruta vasculhar essa grande coleção para encontrar genes que afetam os níveis de tau tanto em mamíferos quanto em moscas da fruta”, disse o Dr. Jiyoen Kim, professor assistente de neurociência no laboratório Zoghbi e principal autor do estudo.

Em ambas as telas, a atividade dos genes foi reduzida usando a tecnologia de interferência de RNA, com um pequeno subconjunto de genes direcionados pela tecnologia CRISPR na tela baseada em células.

“Nossa estratégia de realizar telas paralelas em células de mamíferos e moscas-das-frutas nos permitiu selecionar os alvos que apareceram como os mais atingidos em ambas as espécies”, disse o co-autor Dr. Ismael Al-Ramahi, professor assistente de estudos moleculares e genética humana em Baylor e membro do Duncan NRI.

Essa abordagem os levou a 11 novos reguladores tau validados. Destes, três – USP 7, RNF130 e RN149 – convergiram para a via de degradação da proteína ubiquitina. A equipe investigou ainda mais essas proteínas procurando entender como a regulação da via da ubiquitina provavelmente revelará insights mecanísticos sobre a degradação da tau.

USP7, RNF130 e RNF149 regulam os níveis de tau através do sistema CHIP

A equipe descobriu que o USP7 estabiliza a tau, protegendo-a da degradação mediada pelo CHIP. Eles também descobriram que RNF130 e RNF149 diminuem os níveis do degradador de tau (CHIP). Para testar se estes genes-alvo pode regular os níveis de CHIP e tau no cérebro, a equipe desligou sua expressão em ratos adultos que superexpressam a tau mutante.

“Desativar a expressão de USP7, RNF130 ou RNF149 em camundongos adultos com tauopatia aumentou o nível de CHIP e reduziu as proteínas tau”, disse Kim. “Também vimos uma diminuição em outros sinais indicadores de dano mediado por tau e neuroinflamação. O mais interessante é que esses camundongos tiveram um desempenho tão bom quanto os camundongos normais da mesma idade em tarefas que exigiam aprendizado e memória – um forte indicador de que o aumento do CHIP níveis, além de uma redução concomitante nos níveis de tau, podem melhorar a função cerebral neuronal e geral nesses camundongos”.

Embora essas três proteínas nunca tenham sido ligadas umas às outras antes, é notável que suas funções convergiram para o CHIP, o que destaca seu papel central na manutenção dos níveis de tau sob controle.

“Nós racionalizamos que identificar os reguladores da tau que podem ser inibidos por drogas de moléculas pequenas valerá a pena, dada a probabilidade de que os tratamentos para prevenir a demência sejam melhor iniciados na fase pré-sintomática e provavelmente durem décadas”, disse Zoghbi. “Estamos entusiasmados por ter encontrado três alvos que reduzem o nível de tau e mostram melhorias marcantes nas características da doença, aprendizado e memória em modelos animais. Essa descoberta abre a possibilidade empolgante de alavancar inibidores de pequenas moléculas para reduzir os níveis de tau e, com sorte, prevenir déficits de memória naqueles em risco de doença de Alzheimer e outras tauopatias.”