Por que os pesquisadores usam peixe-zebra para estudar uma via de inflamação ligada ao câncer

Na ciência, como você faz uma pergunta costuma ser tão importante quanto o que você pergunta.

O laboratório do biólogo celular Philipp Niethammer, Ph.D., do Sloan Kettering Institute no Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSK), estuda mecanismos de inflamação de ação rápida que protegem nossos corpos contra infecções – mas que podem causar danos se funcionarem enlouquecido. Esses mecanismos também podem desempenhar um papel na prevenção e desenvolvimento de alguns tipos de câncer.

Sob um projeto liderado pelo pesquisador de pós-doutorado Yanan Ma, Ph.D., o laboratório estava particularmente interessado em compreender um lipídio inflamatório chamado 5-oxoETE. Raramente foi estudado porque o receptor com o qual o lipídio interage – OXER1 – não está presente em ratos e camundongos, que representam cerca de 95% dos animais usados ​​em pesquisas de laboratório.

“Isso significa que a função dessa via de sinalização imune não pode ser facilmente estudada usando roedores”, diz o Dr. Ma.

Assim, o laboratório voltou-se para um modelo de pesquisa menos conhecido: peixe-zebra – um pequeno peixe prateado de água doce da família dos peixinhos.

Aqui, o Dr. Ma compartilha mais sobre a pesquisa, que foi publicada em Relatórios de Células em 10 de janeiro de 2023, e o que ela nos ensina sobre a inflamação.

Que perguntas sua pesquisa estava tentando responder?

Nosso laboratório se concentra nesses mecanismos inflamatórios que protegem o revestimento interno de nossos órgãos e cavidades do corpo – como boca, pulmões e estômago – contra infecções, mas que podem causar danos se ficarem fora de controle.

Os efeitos benéficos e nocivos dessa inflamação das membranas mucosas são frequentemente causados ​​pelo rápido acúmulo de um tipo especial de glóbulo branco antimicrobiano, chamado neutrófilo. Estamos interessados ​​no mecanismos moleculares que orientam o rápido acúmulo de neutrófilos nos tecidos e esperam, em última análise, aproveitá-los para benefício terapêutico.

Neste estudo, estávamos investigando o papel fisiológico de um lipídio inflamatório pouco conhecido, chamado 5-oxoETE. Ele se liga a uma molécula receptora – OXER1 – na superfície do neutrófilo, que promove a migração e o acúmulo de neutrófilos.

Evidências anteriores sugeriram que o 5-oxoETE desempenha um papel na inflamação das vias aéreas causada por reações alérgicas e na resposta dos neutrófilos a ferimentos. Mas suas funções fisiológicas centrais têm sido evasivas, então nos propusemos a entendê-las melhor.

Embora o OXER1 esteja presente em humanos e na maioria dos mamíferos maiores, como gatos e macacos, ele não é conservado evolutivamente em camundongos ou ratos – que são os modelos animais mais populares para pesquisas pré-clínicas. Os peixes, no entanto, têm esse receptor e, portanto, são um ótimo modelo para estudo.

Curiosamente, o OXER1 parece ser desativado por mutações em alguns tipos de câncer. Mas, para fazer previsões confiáveis ​​sobre se ou como isso pode afetar o desenvolvimento do câncer, primeiro precisamos entender melhor como o OXER1 funciona em um nível mais fundamental. Então, montamos experimentos para estudá-lo em um modelo peixe-zebra.

Quais foram suas descobertas? E qual é a relevância potencial para o câncer?

Quando infectamos as orelhas do peixe-zebra com uma bactéria chamada Pseudomonas aeruginosa, descobrimos que tanto o 5-oxoETE quanto o OXER1 começaram a ser produzidos – um sinal de que ambos estão desempenhando um papel fundamental para ajudar os peixes a combater a infecção. (E sim, os peixes têm ouvidos.)

Quando manipulamos as larvas do peixe-zebra para que não tivessem uma versão funcional do OXER1, elas frequentemente sucumbiam à infecção – provavelmente porque os neutrófilos não conseguiam se reunir nos locais de infecção.

Em conjunto, nossos estudos identificaram a via 5-oxoETE/OXER1 como uma importante via imune.

E como o OXER1 é desativado em alguns tipos de tumores, ele pode desempenhar um papel na prevenção de alguns tipos de câncer – possivelmente relacionado ao papel do OXER1 na inflamação e na vigilância imunológica que demonstramos em nossa pesquisa. Testaremos essa ideia em estudos futuros.

Qual é o significado de suas descobertas?

A identificação de 5-oxoETE/OXER1 como uma importante via imune pode nos apontar para novas abordagens terapêuticas.

Além disso, nosso trabalho enfatiza uma força importante, mas pouco apreciada, do peixe-zebra como modelo de pesquisa. Baseando-se exclusivamente em camundongos ou ratos, ou qualquer espécie únicafazer suposições sobre os mecanismos da doença humana pode, no pior cenário, enganar ou atrasar a pesquisa pré-clínica.

Nenhum modelo animal é perfeito. Todos eles têm pontos fortes e fracos. Na pesquisa biomédica – assim como no mundo natural – a diversidade é importante. Aqui no Sloan Kettering Institute, e na MSK de forma mais ampla, mantemos um amplo portfólio de diferentes espécies para responder a diferentes questões de pesquisa.

Embora a distância evolutiva dos humanos aos peixes seja, em geral, maior do que dos humanos aos roedores, a quantidade de divergência genética não é distribuída igualmente. Parte da biologia humana é melhor conservada em roedores do que em peixes, e nosso estudo destaca como o oposto também pode ser verdade. Além do OXER1, existem cerca de 150 outros genes de peixe-zebra presentes em humanos que não têm uma contraparte clara em camundongos ou ratos.

Em outras palavras, ainda há muito potencial inexplorado para usar o peixe-zebra como uma ferramenta para iluminar os mecanismos da doença humana.