Dois estudos de pesquisa sobre o câncer revelam o papel essencial dos neutrófilos na imunoterapia

Dois estudos independentes da Ludwig Cancer Research publicados na edição atual da revista Célula mostram que as células imunológicas conhecidas como neutrófilos, cuja abundância no microambiente dos tumores tem sido tradicionalmente associada ao mau prognóstico do paciente, podem desempenhar um papel importante no sucesso das imunoterapias contra o câncer.

Um estudarco-liderado por Mikaël Pittet, membro de Ludwig Lausanne, e Allon Klein, da Harvard Medical School, identifica um estado funcional assumido pelos neutrófilos após a imunoterapia – denominado Sell^oi estado – no qual eles se tornam formidáveis ​​agentes de imunidade antitumoral em modelos de ratos de pulmão e Cancer de colo.

“Nossos resultados demonstram que os neutrófilos, que desempenham um papel importante na luta contra patógenos microbianos, também podem ser mobilizados para combater o câncer se forem adequadamente envolvidos”, disse Pittet.

O outro Ludwig estudar, liderado por Taha Merghoub e Jedd Wolchok, codiretores do Laboratório Colaborativo Ludwig da Weill Cornell Medicine, descobriram simultaneamente em um modelo de melanoma em camundongos que os neutrófilos são essenciais para a destruição completa de tumores durante imunoterapias, como o bloqueio do ponto de verificação imunológico (ICB) . Refletindo essas descobertas, tumor amostras de pacientes tratados com sucesso com ICB estavam repletas de neutrófilos.

“Nosso estudo identificou uma subpopulação única de neutrófilos com atividade antitumoral”, disse Merghoub. “Quando ativada por uma imunoterapia experimental, esta subpopulação mata as células cancerígenas que evoluíram para escapar de um mecanismo-chave de reconhecimento imunológico e, assim, ajuda a eliminar tumores avançados de melanoma em camundongos”.

A maioria das imunoterapias em uso atualmente, incluindo o ICB, ativa principalmente as células T CD8+, que reconhecem e destroem as células cancerígenas. Múltiplos tipos de células imunes exibem um grau de plasticidade, que pode deslocá-los de estados que suportam crescimento do tumor aos que eliminam tumores. Um crescente corpo de evidências de estudos com camundongos sugere que os neutrófilos também exibem essa dicotomia funcional. No entanto, a investigação diferenciada de seu comportamento em tumores e durante a imunoterapia tem sido negligenciada, em parte devido às limitações das técnicas que os pesquisadores usam para isolar e analisar células individuais em tais estudos.

Pittet, Klein e seus colegas, que têm explorado as sutis diferenças funcionais dentro das populações de neutrófilos, descobriram que tanto em camundongos quanto em humanos com câncer de pulmão, o número de neutrófilos aumenta em tumores que respondem à imunoterapia. Eles mostram em modelos de câncer de pulmão e cólon que, em tumores responsivos, são os neutrófilos no Sell^oi afirmam que explodem em número e que sua expansão é essencial para o sucesso da imunoterapia.

“Descobrimos que, se bloquearmos essa resposta de neutrófilos provocada pela terapia em camundongos, os benefícios da imunoterapia serão perdidos”, disse Pittet.

Os pesquisadores mostram neste estudo que os neutrófilos empurrados para um Sell^oi estado durante a imunoterapia eficaz carregam esse padrão de expressão gênica. A dissecação da ativação de neutrófilos em um modelo de câncer de cólon em camundongos revela que ela se baseia em três pilares principais da imunidade antitumoral. Depende, especificamente, da produção por células imunes relacionadas de um fator (IL12) que ativa as células T assassinas, que por sua vez produzem uma proteína sinalizadora chamada interferon-ɣ, estimulando ainda mais as respostas imunes e – crucialmente – habilitando o Sell^oi resposta de neutrófilos.

Merghoub, Wolchok e sua equipe estavam estudando um aspecto diferente da imunologia tumoral quando fizeram sua descoberta de neutrófilos.

À medida que os tumores avançam, suas células cancerígenas constituintes geralmente evoluem para parar de produzir antígenos – fragmentos de proteínas que traem a doença para as células T e outras células imunes – para escapar do direcionamento imunológico. Os pesquisadores mostraram anteriormente que uma imunoterapia combinada que eles desenvolveram poderia eliminar tumores de melanoma avançados em um modelo de camundongo, aparentemente superando essa evasão imune.

Essa combinação envolve uma quimioterapia e um par de imunoterapias experimentais: uma infusão de células T CD4+ projetadas para atingir um antígeno de melanoma e tratamento com anticorpos que ativam uma molécula nas células T conhecida como OX40. A última terapia muda as células T CD4+, mais conhecidas por orquestrar as respostas imunes, para um modo de matar células cancerígenas enquanto inativa as células T reguladoras que suprimem as respostas imunes.

No estudo atual, Merghoub, Wolchok e seus colegas exploraram os mecanismos pelos quais sua terapia experimental limpa as células cancerígenas que evoluíram para escapar do reconhecimento das células T usando um modelo de camundongo desenvolvido para o estudo da heterogeneidade antigênica.

A análise revelou que os tumores nos camundongos foram consistentemente infiltrados com neutrófilos ativados após a imunoterapia, algo que eles também observaram em amostras de tumores de pacientes com melanoma que responderam bem à terapia com ICB. A depleção de neutrófilos nos camundongos comprometeu a eficácia curativa da terapia experimental. Eles também mostram que esses neutrófilos contribuem para a eliminação do tumor em um modelo de câncer colorretal.

“Nossas descobertas revelam um papel essencial e não reconhecido anteriormente desempenhado pelos neutrófilos na limpeza células cancerosas que escapam do ataque de células T estimulado por imunoterapias”, disse Wolchok. “Eles reiteram a importância de outros tipos de células imunes no sucesso do ICB e outras imunoterapias que ativam as respostas das células T para tratar o câncer.”

Ecoando as descobertas do estudo Ludwig Lausanne, o estudo Ludwig Weill Cornell Medicine identificou assinaturas únicas de expressão gênica e marcadores moleculares de superfície celular em neutrófilos direcionados a tumores. Além disso, os neutrófilos ativados que ajudaram a eliminar variantes de células cancerígenas que escaparam ao reconhecimento de células T expressaram altos níveis de uma enzima que impulsiona a produção de óxido nítrico e está associada à capacidade aprimorada de matar células em neutrófilos.

“Nossos estudos chegaram independentemente à mesma conclusão sobre a importância da atividade dos neutrófilos para o sucesso de diferentes imunoterapias em modelos de três tipos diferentes de tumores”, observou Pittet. “Isso sugere que descobrimos uma dimensão importante da imunologia do tumor – uma que, esperamos, abrirá o caminho para novas estratégias de tratamento e a melhoria das imunoterapias existentes contra o câncer”.