Muita insulina pode ser tão perigosa quanto pouca

Pouco mais de um século se passou desde a descoberta da insulina, um período durante o qual os poderes terapêuticos do hormônio foram ampliados e refinados. A insulina é um tratamento essencial para diabetes tipo 1 e frequentemente para diabetes tipo 2 também. Cerca de 8,4 milhões de americanos usam insulina, de acordo com a American Diabetes Association.

Cem anos de pesquisa avançaram muito na compreensão médica e bioquímica de como a insulina funciona e o que acontece quando ela está faltando, mas o inverso, como a hiperresponsividade potencialmente fatal da insulina é evitada, permaneceu um mistério persistente.

Em um novo estudo, publicado na edição online de 20 de abril de 2023 da Metabolismo celularuma equipe de cientistas da Escola de Medicina da Universidade da Califórnia em San Diego, com colegas de outros lugares, descreve um elemento-chave no mecanismo de defesa que nos protege contra o excesso de insulina no corpo.

“Embora a insulina seja um dos hormônios mais essenciais, cuja insuficiência pode resultar em morte, o excesso de insulina também pode ser mortal”, disse o autor sênior do estudo Michael Karin, Ph.D., Professor Ilustre de Farmacologia e Patologia na UC San Diego School de Medicina.

“Enquanto nosso corpo ajusta a produção de insulina, os pacientes que são tratados com insulina ou drogas que estimulam secreção de insulina muitas vezes experimentam hipoglicemia, uma condição que, se não for reconhecida e tratada, pode resultar em convulsões, coma e até morte, que definem coletivamente uma condição chamada choque insulínico”.

Hipoglicemia (Baixo teor de açúcar no sangue) é uma causa significativa de morte entre pessoas com diabetes.

No novo estudo, Karin, primeiro autor Li Gu, Ph.D., um bolsista de pós-doutorado no laboratório de Karin, e colegas descrevem “a defesa natural do corpo ou válvula de segurança” que reduz o risco de choque de insulina.

Essa válvula é uma enzima metabólica chamada frutose-1,6-bifosfato fosfatase ou FBP1, que atua no controle da gliconeogênese, processo no qual o fígado sintetiza glicose (a principal fonte de energia utilizada pelas células e tecidos) durante o sono e a secreta para manter o fornecimento constante de glicose na corrente sanguínea.

Algumas drogas antidiabéticas, como a metformina, inibem a gliconeogênese, mas sem efeito nocivo aparente. Crianças nascidas com uma doença rara, desordem genética em que não produzem FBP1 suficiente também podem permanecer saudáveis ​​e ter uma vida longa.

Mas em outros casos, quando o corpo está faminto por glicose ou carboidratos, uma deficiência de FBP1 pode resultar em hipoglicemia grave. Sem uma infusão de glicose, podem ocorrer convulsões, coma e possivelmente a morte.

Para agravar e confundir o problema, a deficiência de FPB1 combinada com a falta de glicose produz efeitos adversos não relacionados à gliconeogênese, como aumento, fígado gordo dano hepático leve e níveis elevados de lipídios ou gorduras no sangue.

Para entender melhor as funções do FBP1, os pesquisadores criaram um modelo de rato com deficiência de FBP1 específica do fígado, imitando com precisão a condição humana. Como crianças com deficiência de FBP1, os camundongos pareciam normais e saudáveis ​​até o jejum, o que rapidamente resultou em hipoglicemia grave e anormalidades hepáticas e hiperlipidemia descritas acima.

Gu e seus colegas descobriram que o FBP1 tinha várias funções. Além de desempenhar um papel na conversão de frutose em glicose, o FBP1 tinha uma segunda função não enzimática, mas crítica: inibia a proteína quinase AKT, que é o principal condutor da atividade da insulina.

“Basicamente, o FBP1 mantém o AKT sob controle e protege contra a hiperresponsividade à insulina, choque hipoglicêmico e doença hepática gordurosa aguda”, disse o primeiro autor Gu.

Trabalhando com Yahui Zhu, um cientista da Universidade de Chongqing na China e segundo autor do estudo, Gu desenvolveu um peptídeo (uma cadeia de aminoácidos) derivado de FBP1 que interrompeu a associação de FBP1 com AKT e outra proteína que inativa AKT.

“Esse peptídeo funciona como um mimético da insulina, ativando o AKT”, disse Karin. “Quando injetado em camundongos que se tornaram resistentes à insulina, uma condição pré-diabética altamente comum, devido ao consumo prolongado de dieta rica em gordura, o peptídeo (apelidado de E7) pode reverter a resistência à insulina e restaurar o controle glicêmico normal”.

Karin disse que os pesquisadores gostariam de desenvolver o E7 como uma alternativa clinicamente útil à insulina “porque temos todos os motivos para acreditar que é improvável que cause insulina choque.”