Compreendendo os metabólitos subjacentes ao desenvolvimento ocular

A glicólise aeróbica, o processo pelo qual as células transformam glicose em lactato, é fundamental para o desenvolvimento ocular em mamíferos, de acordo com um novo estudo da Northwestern Medicine publicado na Natureza Comunicações.

Embora seja bem conhecido que as células da retina usam lactato durante a diferenciação celular, o papel exato que esse processo desempenha no desenvolvimento inicial do olho não foi previamente compreendido.

As descobertas aumentam a compreensão do campo sobre as vias metabólicas subjacentes ao desenvolvimento de órgãos, de acordo com Guillermo Oliver, Ph.D., professor de metabolismo linfático Thomas D. Spies, diretor do Feinberg Cardiovascular and Renal Research Institute Center for Vascular and Developmental Biology, e autor sênior do estudo.

“Por muito tempo, meu laboratório tem se interessado pela biologia do desenvolvimento. Em particular, para caracterizar as etapas moleculares e celulares que regulam a morfogênese precoce do olho”, disse Oliver. “Para nós, a questão era: ‘Como esses notáveis ​​e críticos órgãos sensoriais que temos em nosso rosto começam a se formar?'”

Nozomu Takata, Ph.D., pós-doutorando no laboratório Oliver e primeiro autor do artigo, inicialmente abordou essa questão desenvolvendo organoides oculares derivados de células-tronco embrionárias, que são tecidos semelhantes a órgãos projetados em uma placa de Petri. Curiosamente, ele observou que os primeiros progenitores de olho de camundongo exibem atividade glicolítica elevada e produção de lactato.

Depois de introduzir um inibidor da glicólise nos organoides cultivados, o desenvolvimento normal da vesícula óptica foi interrompido, de acordo com o estudo, mas a adição de lactato permitiu que os organoides retomassem a morfogênese normal do olho, ou desenvolvimento.

Takata e seus colaboradores compararam esses organoides com controles usando transcriptoma de todo o genoma e análise epigenética usando sequenciamento de RNA e ChIP. Eles descobriram que a inibição da glicólise e a adição de lactato aos organoides regulavam a expressão de certos genes conservados críticos e evolutivos necessários para o desenvolvimento inicial dos olhos.

Para validar essas descobertas, Takata deletou Glut1 e Ldha, genes conhecidos por regular o transporte de glicose e a produção de lactato das retinas em desenvolvimento em embriões de camundongos. A deleção desses genes interrompeu o transporte normal de glicose especificamente na região de formação do olho, de acordo com o estudo.

“O que descobrimos foi um papel independente de ATP da via glicolítica”, disse Takata. “O lactato, que antes era um metabólito conhecido como resíduo, está realmente fazendo algo interessante na morfogênese ocular. implicações mais amplas, provavelmente também sendo necessárias em outros órgãos e talvez na regeneração e na doença também”.

Após esta descoberta, Takata disse que planeja continuar a tirar proveito das ferramentas tradicionais e emergentes da biologia do desenvolvimento, como genética de camundongos e organoides derivados de células-tronco, para estudar o papel da via glicolítica e do metabolismo no desenvolvimento de outros órgãos.

As descobertas também podem ser úteis para entender melhor o efeito direto que os metabólitos podem ter na regulação da expressão gênica durante a regeneração de órgãos e o desenvolvimento de tumores, disse Oliver.

“Tanto a regeneração quanto a tumorigênese envolvem vias de desenvolvimento que dão errado em algumas ocasiões, ou você precisa reativar”, disse Oliver. “Para muitos processos de desenvolvimento, você precisa de uma regulação transcricional muito estrita. Um gene está ligado ou desligado em determinados momentos e, quando isso dá errado, isso pode levar a defeitos de desenvolvimento ou promover a tumorigênese. Agora que sabemos que existem metabólitos específicos responsáveis ​​por regulação genética normal ou anormal, isso pode ampliar nosso pensamento sobre abordagens para tratamentos terapêuticos.”