Cientistas identificam calcanhar de Aquiles da proteína do câncer de pulmão

Os investigadores demonstraram pela primeira vez que uma interface crucial numa proteína que impulsiona o crescimento do cancro poderia funcionar como um alvo para tratamentos mais eficazes.

O estudo foi liderado pela Central Laser Facility (CLF) do Conselho de Instalações de Ciência e Tecnologia (STFC) e usou técnicas avançadas de imagem a laser para identificar detalhes estruturais de uma proteína mutada que a ajuda a escapar dos medicamentos que a atacam.

A pesquisa está publicada na revista Comunicações da Natureza e estabelece as bases para pesquisas futuras sobre terapias contra o câncer mais eficazes e duradouras.

O receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) é uma proteína que fica na superfície das células e recebe sinais moleculares que dizem à célula para crescer e se dividir. Em certos tipos de cancro, o EGFR mutado estimula o crescimento descontrolado, resultando em tumores. Vários tratamentos contra o câncer bloqueiam e inibem o EGFR mutante para prevenir a formação de tumores, mas estes são limitados, pois eventualmente as células cancerígenas comumente desenvolvem outras mutações de EGFR que são resistentes ao tratamento.

Até agora, não foi compreendido exatamente como essas mutações de EGFR resistentes a medicamentos impulsionam o crescimento do tumor, dificultando nossa capacidade de desenvolver tratamentos direcionados a elas.

Neste último estudo, os cientistas do CLF obtiveram imagens de super-resolução de uma mutação EGFR resistente a medicamentos conhecida por contribuir para o cancro do pulmão. Isto foi conseguido usando uma técnica avançada de imagem a laser desenvolvida pelo STFC para esse fim e chamada de Imagem de Localização de Fluoróforo com Fotodegradação, ou FLImP.

A análise FLImP revelou detalhes estruturais tão pequenos quanto dois nanômetros e mostrou pela primeira vez com esse nível de precisão como as moléculas da mutação EGFR resistente a medicamentos interagem.

Análises adicionais realizadas pelo Grupo de Modelagem Biomolecular e Farmacêutica da Universidade de Genebra (UNIGE) usaram simulações computacionais avançadas que, combinadas com a análise FLImP, forneceram detalhes atomísticos dos complexos mutantes de EGFR. A partir disso, a equipe conseguiu comparar os detalhes estruturais do EGFR mutado e saudável para identificar interfaces entre moléculas que interagem na mutação resistente a medicamentos, crítica para o crescimento do tumor.

A professora Marisa Martin-Fernandez, líder do Grupo Octopus do CLF, que liderou o estudo, disse: “Esta descoberta é o culminar de anos de pesquisa e desenvolvimento tecnológico no CLF e nas nossas instituições parceiras e estamos extremamente entusiasmados com o seu potencial para informar o curso da pesquisa sobre o câncer no futuro. Se esta interface se mostrar um alvo terapêutico eficaz, poderá fornecer uma abordagem inteiramente nova para o tão necessário desenvolvimento farmacêutico.”

A equipe então introduziu mutações adicionais no EGFR resistente a medicamentos em células pulmonares cultivadas e em camundongos que interferiram nas interfaces recém-descobertas.

Nestas experiências, foi demonstrado que uma das mutações adicionais do EGFR bloqueia o crescimento do cancro, com os ratos não desenvolvendo tumores, indicando ainda que a capacidade desta mutação do EGFR para promover o cancro depende de facto destas interfaces.

Gilbert Fruhwirth, líder do grupo de terapias de imagem e câncer do King’s College London, que validou os resultados em animais vivos, observou: “Esta pesquisa tornou-se possível através da combinação de uma variedade de diferentes tecnologias de imagem, desde moléculas únicas até animais inteiros. e demonstra o poder da imagem para compreender melhor o funcionamento interno do câncer. Estamos extremamente satisfeitos com esta colaboração bem-sucedida e esperamos desenvolver ainda mais esta oportunidade farmacêutica como parte desta equipe.”

Os pesquisadores esperam que essas interfaces possam atuar como alvos potenciais para novas terapias contra o câncer que superem a resistência adquirida pelas mutações do EGFR.

O professor Francesco Luigi Gervasio, líder do Grupo de Modelagem Biomolecular e Farmacêutica da UNIGE, comentou: “Esta descoberta foi possível graças a uma combinação de simulações de última geração e técnicas experimentais que agora podem ‘visualizar’ a estrutura e dinâmica de alvos importantes do câncer, como o EGFR, com detalhes sem precedentes”.

Yiannis Galdadas da UNIGE, que realizou as simulações, acrescentou: “As simulações foram capazes de levar a resolução efetiva do microscópio além dos limites da imaginação. É quase possível ‘tocar’ o local da mutação e ver seu efeito.”

Outros estudos no CLF estão atualmente testando o método de pesquisa em outras mutações do EGFR conhecidas por contribuir para o câncer de pulmão. Eles também esperam estabelecer se esta interface desempenha um papel no desenvolvimento de outros tipos de câncer, incluindo o câncer cerebral.