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Gene do câncer colorretal implicado em ampla gama de tumores sólidos

Ampla gama de tumores sólidos ligados ao gene do câncer colorretal
MUTYH-amostras alteradas. (A) Diagrama CONSORT mostrando agrupamento de amostras. Amostras com alterações somáticas de MUTYH, incluindo variantes curtas patogênicas, rearranjos genômicos que resultam em truncamentos e deleções genéticas. Amostras com pelo menos uma variante da linha germinativa MUTYH foram subdivididas em amostras com duas variantes da linha germinativa (heterozigoto composto) ou uma variante com FA de 100% (homozigoto; bialélico), amostras com uma linha germinativa e uma variante somática (linha germinativa + somática), e amostras com um MUTYH variante que foi submetida a LOH no MUTYH locus ou não (heterozigoto). O status germinativo/somático e a zigosidade de cada variante foram previstos com base no algoritmo SGZ e critérios heurísticos (ver Materiais e Métodos). (B) A proporção relativa de cada grupo dos 6.572 MUTYH-amostras alteradas. (C) A variante AF de todos MUTYH mutações em cada grupo de amostras: para bialélicas, linhagem germinativa/somática e somática, os números entre parênteses são apresentados como amostras:variantes, pois essas amostras podem ter mais de uma variante. (D) As proporções relativas das duas mutações mais comuns, G396D e Y179C, e outras mutações em cada grupo amostral. (E) Lollipop plot (com zoom in) das posições do MUTYH variantes previstas como germinativas. FA, frequência alélica; LOH, perda de heterozigosidade; SGZ, zigosidade somática/germinativa. Crédito: Oncologia de Precisão JCO (2024). DOI: 10.1200/PO.23.00251

Um gene associado ao câncer colorretal parece também desempenhar um papel no desenvolvimento de outros tumores sólidos, de acordo com um estudo de mais de 350 mil amostras de biópsia de pacientes realizado por pesquisadores do Johns Hopkins Kimmel Cancer Center, da Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health e Medicina Fundacional.

Desde o início dos anos 2000, os cientistas sabem que herdar duas cópias mutadas do gene MUTYH leva a um risco 93 vezes maior de cancro colorrectal e é uma das principais causas desse cancro em indivíduos com menos de 55 anos. Oncologia de Precisão JCOé a maior análise até agora para investigar se uma única cópia mutada do MUTYH também afeta o risco de desenvolver câncer.

“Sabemos que a falta de duas cópias do MUTYH aumenta muito o risco de cancro do cólon, e agora parece que ter apenas uma cópia em falta pode levar a um pequeno aumento do risco de outros tipos de cancro”, diz o autor principal do estudo, Channing Paller, MD. diretor de pesquisa clínica do câncer de próstata e professor associado de oncologia na Escola de Medicina da Universidade Johns Hopkins.

Ela co-liderou o trabalho com Emmanuel Antonarakis, MD, diretor associado de pesquisa translacional no Masonic Cancer Center, e Clark Endowed Professor of Medicine na University of Minnesota Medical School. Ele estava na Johns Hopkins na época em que a pesquisa foi realizada.

O gene MUTYH codifica uma enzima crítica na via de reparo por excisão de bases (BER), que corrige danos ao DNA em células humanas. Quando a via BER não está funcionando, os danos rotineiros ao DNA não são reparados, levando a mutações adicionais no DNA ou à morte celular.

Desde 2021, Paller co-lidera o PROMISE, um registro genético de pacientes com mutações hereditárias no câncer de próstata. Quando um dos seus pacientes perguntou se a sua mutação MUTYH, para a qual ele tinha uma cópia defeituosa em vez de duas, afectava o seu agressivo cancro da próstata, não havia dados suficientes sobre as variantes MUTYH para responder à pergunta, diz Paller. Estudos anteriores chegaram a resultados conflitantes sobre se uma única mutação heterozigótica do MUTYH poderia predispor uma pessoa ao câncer.

Em busca de uma resposta, Paller procurou a Foundation Medicine, uma empresa de perfis genômicos com sede em Massachusetts que mantém um dos maiores bancos de dados genômicos de câncer do mundo. Com pesquisadores da Foundation Medicine; Alexandra Maertens, Ph.D., do Centro de Alternativas aos Testes em Animais da Escola Bloomberg de Saúde Pública; e outros, a equipe aplicou um algoritmo avançado para analisar os dados genéticos de 354.366 biópsias de tumores sólidos armazenadas no banco de dados da Fundação.

Dentro dessa população de amostras de tumores, 5.991 tinham uma versão funcional e uma versão mutada do MUTYH. Destes, 738 (cerca de 12%) perderam a sua cópia funcional do gene, deixando-os apenas com a cópia mutada.

Aqueles com uma única cópia mutada do MUTYH mostraram uma assinatura genética, como uma impressão digital, de mutações genéticas adicionais e uma via BER defeituosa. Indivíduos com essa assinatura genética tiveram um aumento modesto na suscetibilidade a um subconjunto de tumores sólidos, incluindo câncer de glândula adrenal e tumores de células das ilhotas pancreáticas. No entanto, eles não apresentavam risco aumentado de câncer de mama ou de próstata, resolvendo a dúvida original do paciente.

Os resultados sugerem que as variantes do MUTYH podem estar envolvidas numa gama mais ampla de cancros do que se sabia anteriormente, diz Paller.

“A próxima questão é se esta descoberta tem implicações terapêuticas”, diz ela. “Podemos direcionar a via BER para possíveis sensibilidades a medicamentos?” Se assim for, os médicos poderão adicionar uma nova abordagem terapêutica ao seu arsenal de ferramentas contra cancros sólidos.

Mais Informações:
Channing J. Paller et al, Pan-Cancer Interrogation of MUTYH Variants Reveals Biallelic Inactivation and Defective Base Excision Repair Across a Spectrum of Solid Tumours, Oncologia de Precisão JCO (2024). DOI: 10.1200/PO.23.00251

Fornecido pela Universidade Johns Hopkins

Citação: Gene do câncer colorretal implicado em uma ampla gama de tumores sólidos (2024, 25 de março) recuperado em 25 de março de 2024 em https://medicalxpress.com/news/2024-03-colorectal-cancer-gene-implicated-broad.html

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