Um fluxo de trabalho computacional que prevê metabólitos e vias metabólicas associadas a mutações somáticas em cânceres

O câncer é caracterizado por processos metabólicos anormais diferentes daqueles das células normais. Portanto, o metabolismo do câncer tem sido extensivamente estudado para desenvolver estratégias eficazes de diagnóstico e tratamento.

Realizações notáveis ​​dos estudos do metabolismo do câncer incluem a descoberta de oncometabólitos e a aprovação de medicamentos anticâncer pela Food and Drug Administration (FDA) dos EUA que têm como alvo enzimas associadas aos oncometabólitos. Um oncometabólito é um metabólito que apresenta função pró-oncogênica quando acumulado de forma anormal nas células cancerígenas. Um oncometabólito é frequentemente gerado como resultado de mutações genéticas, e esse acúmulo promove o crescimento e a sobrevivência das células cancerígenas. Oncometabólitos representativos incluem 2-hidroxiglutarato, succinato e fumarato.

Medicamentos anticâncer aprovados, como “Tibsovo (ingrediente ativo: ivosidenib)” e “Idhifa (ingrediente ativo: enasidenib)” são usados ​​para o tratamento da leucemia mieloide aguda. Apesar de tais conquistas, o estudo do metabolismo do câncer, especialmente dos oncometabólitos, continua sendo um desafio devido a metodologias demoradas e caras, como a metabolômica. Assim, o número de oncommetabolitos confirmados é muito pequeno, embora um número relativamente grande de mutações genéticas associadas ao cancro tenha sido bem estudado.

Em 18 de março, uma equipe de pesquisa KAIST liderada pelo Professor Hyun Uk Kim do Departamento de Engenharia Química e Biomolecular desenvolveu um fluxo de trabalho computacional que prevê sistematicamente metabólitos e vias metabólicas associadas a mutações somáticas no câncer por meio da colaboração com equipes de pesquisa lideradas pelo Prof Youngil Koh, Prof. Hongseok Yun e Prof. Chang Wook Jeong do Hospital Universitário Nacional de Seul.

A pesquisa está publicada na revista Biologia do Genoma em um artigo intitulado “Previsão de metabólitos associados a mutações somáticas em cânceres usando modelos metabólicos em escala genômica e dados de mutação”.

As equipes de pesquisa reconstruíram com sucesso modelos metabólicos em escala genômica específica do paciente (GEMs; um modelo computacional que descreve matematicamente todas as reações bioquímicas que ocorrem dentro de uma célula) para 1.043 pacientes com câncer em 24 tipos de câncer, integrando informações de pacientes com câncer disponíveis publicamente. dados do transcriptoma (ou seja, de consórcios internacionais de genoma do câncer, como PCAWG e TCGA) em um GEM humano genérico. Os GEMs específicos do paciente resultantes tornam possível prever os fenótipos metabólicos de cada paciente.

A equipe desenvolveu um fluxo de trabalho computacional de quatro etapas usando GEMs específicos de pacientes de 1.043 pacientes com câncer e dados de mutação somática obtidos dos pacientes com câncer correspondentes. Este fluxo de trabalho começa com o cálculo do valor da soma do fluxo de cada metabólito, simulando os GEMs específicos do paciente.

O valor da soma do fluxo quantifica a importância intracelular de um metabólito. Em seguida, o fluxo de trabalho identifica metabólitos que parecem estar significativamente associados a mutações genéticas específicas por meio de uma análise estatística dos dados de soma de fluxo previstos e dos dados de mutação. Finalmente, o fluxo de trabalho seleciona vias metabólicas alteradas que contribuem significativamente para a biossíntese dos candidatos oncometabólitos previstos, gerando, em última análise, conjuntos de vias metabólicas-genes como saída.

Os dois co-primeiros autores, Dr. GaRyoung Lee (atualmente pós-doutorado no Dana-Farber Cancer Institute e Harvard Medical School) e Dr. desenvolvido pode prever sistematicamente como as mutações genéticas afetam o metabolismo celular através de vias metabólicas. É importante ressaltar que pode ser facilmente aplicado a diferentes tipos de câncer com base nos dados de mutação e transcriptoma de coortes de pacientes com câncer.”

O professor Kim disse: “O fluxo de trabalho computacional e seus resultados de previsão resultantes servirão como base para a identificação de novos oncometabólitos e para facilitar o desenvolvimento de várias estratégias de tratamento e diagnóstico”.