Tornando o glioblastoma mais vulnerável ao tratamento

Na dura guerra contra o glioblastoma, os cientistas estão se inspirando nos vírus sobre como tornar o câncer agressivo mais vulnerável ao tratamento.

Seu alvo é SAMHD1, uma proteína que pode nos proteger de infecções virais destruindo um bloco de construção essencial de DNA que vírus e Câncer precisa replicar.

Mas eles descobriram que o SAMHD1 também tem a habilidade aparentemente contraditória de ajudar a reparar quebras de fita dupla no DNA que, se não reparadas, podem ser letais para qualquer célula, incluindo uma célula cancerosa, e, se corrigidas incorretamente, podem resultar em mutações genéticas que produzem câncer.

“Quando o DNA quebra, é isso que realmente interrompe a replicação do DNA e também a síntese de proteínas, então uma quebra de fita dupla é letal para células“, diz Waaqo Daddacha, Ph.D., biólogo do câncer no Departamento de Bioquímica e Biologia Molecular da Faculdade de Medicina da Geórgia.

As células cancerosas, que se reproduzem muito mais rapidamente do que a maioria células normaisestão se replicando ainda mais rápido, então são ainda mais impactados por essas quebras de DNA, e é por isso que terapias fundamentais como radiação e alguns drogas quimioterápicas usados ​​para tratar cânceres fazem essas quebras letais.

No entanto, o câncer cerebral agressivo rapidamente se torna resistente ao tratamento e a sobrevida média permanece em cerca de 15 meses, diz Daddacha.

Agora Daddacha e seus colegas relatam no jornal Câncer sua descoberta surpreendente de que no glioblastoma em humanos tanto o SAMHD1 quanto o bloco de construção essencial do DNA dNTP, que ele pode destruir, são altamente expressos, indicando a provável importância do SAMHD1 para a agressividade do tumor cerebral e levantando questões sobre o que ele está fazendo lá.

Eles esperavam altos níveis de dNTP porque os cânceres precisam de um suprimento pronto desse bloco de construção para manter seu ritmo rápido de replicação e disseminação, diz Daddacha. Como os níveis de dNTP eram altos, eles também esperavam que baixos níveis de SAMHD1 estivessem presentes e que aumentar seus níveis ajudaria a proteger contra o glioblastoma.

Eles descobririam que o oposto é verdadeiro, indicando que, como tantas propriedades inatas que o câncer usurpa, o glioblastoma provavelmente altera a função do SAMHD1.

“Teoricamente, como as células cancerosas se dividem rapidamente e precisam de mais dNTP para fazer isso, parece lógico que elas precisariam de menos dessa proteína”, diz Daddacha. Também parece lógico que SAMHD1 seria protetor contra o câncer, como é contra vírus, diz Daddacha.

Com base no que descobriram, os cientistas decidiram reduzir os níveis de SAMHD1 e é aí que entra a habilidade dos vírus em eliminar a proteína multitarefa.

Os vírus implantam a proteína viral proteína X, ou Vpx, para literalmente cortar o SAMHD1 para que tenham um suprimento pronto de dNTP, um conjunto de habilidades de vírus identificado pela primeira vez no HIV. Assim, a equipe científica usou uma partícula semelhante a um vírus, chamada de vetor, para entregar Vpx diretamente ao glioblastoma. Esses tipos de vetores virais já são usados ​​em pessoas para administrar uma variedade de terapias, incluindo algumas das vacinas COVID-19.

Eles descobriram que, ao reduzir o SAMHD1, o Vpx sensibilizou as células tumorais cerebrais ao medicamento quimioterápico veliparib, que ajuda a bloquear o reparo de danos ao DNA pelas células cancerígenas e retardou o crescimento celular desse tumor cerebral de rápido crescimento. Também tornou as células tumorais mais sensíveis à temozolomida, ou TMZ, outro medicamento quimioterápico frequentemente usado para o glioblastoma, que interrompe a estrutura do DNA da célula com a ideia de matar a célula. Ao reduzir o SAMHD1, o Vpx pareceu também reduzir a habilidade inata chamada recombinação homóloga, que o SAMHD1 promove e que permite um reparo sonoro de quebras de fita dupla que também ajuda a evitar mutações celulares que podem permitir o câncer.

A redução dos níveis de SAMHD1 permitiu que as terapias combinadas, incluindo radiação, usadas para o glioblastoma funcionassem de forma mais sinérgica como pretendido, e reconfirmou o papel do SAMHD1 em permitir a resistência usual ao tratamento do glioblastoma, escrevem os cientistas.

Em um modelo de camundongo com células tumorais do cérebro humano, eles descobriram que a redução do SAMHD1 retardou o crescimento do tumor e a eliminação genética do SAMHD1 melhorou a sobrevivência, relata a equipe científica.

Como outra peça do quebra-cabeça emergente, quando os cientistas removeram o SAMHD1, os níveis de dNTP aumentaram um pouco, mas não dramaticamente, como eles viram em alguns outros tipos de células, mais evidências de que, embora o SAMHD1 ainda tenha algum impacto na degradação desse bloco de construção do DNA, em Nesse cenário, ele claramente tem outra função, diz Daddacha.

Ele suspeita que o benefício real de altos níveis de SAMHD1 para o glioblastoma é a “autoproteção”, que depende mais da capacidade inata da proteína de ajudar a reparar quebras de DNA de fita dupla.

Há evidências contundentes de que a habilidade do glioblastoma em reparar quebras de DNA de fita dupla é a chave para sua resistência ao tratamento, o que torna lógico o processo de reparo, diz Daddacha.

Uma das maneiras pelas quais o câncer assume uma proteína para seus próprios propósitos é modificando sua função para, por exemplo, mudar o SAMHD1 para o modo principalmente de reparo do DNA e reduzir sua capacidade natural de degradar o dNTP, e Daddacha suspeita que o glioblastoma está mudando a função do SAMHD1.

“Claramente está usando para sobreviver”, diz Daddacha, o que provavelmente é pelo menos uma parte de como o glioblastoma é tão tenaz, e uma peça do grande quebra-cabeça necessário para um dia tratar melhor o câncer mortal.

Suas descobertas indicam que o SAMHD1 pode ser direcionado e eliminado usando a proteína viral Vpx no glioblastoma, diz Daddacha, mas observa que ainda há muito trabalho antes das descobertas e a ferramenta pode ser usada para melhorar o tratamento do glioblastoma.

Os próximos passos incluem aprender mais sobre o que o SAMHD1 está fazendo no glioblastoma e como altos níveis dele podem coexistir com altos níveis de dNTP, que devem ser destruídos.

“Vamos tentar descobrir se o SAMHD1 está realmente degradando o dNTP em células cancerosas“, diz Daddacha. Pode ser que os altos níveis de SAMHD1 também possam ajudar a manter os altos níveis de dNTP sob controle, diz ele, porque tudo precisa de equilíbrio.

Eles também estão refinando a técnica segura e específica de entregar Vpx com a ideia de que um dia ela também pode ser usada em pessoas, e para determinar se a técnica prejudica glioblastomado crescimento de outras maneiras também.

O glioblastoma é um câncer letal que é sempre considerado um tumor agressivo de estágio 4 no momento do diagnóstico, com pacientes vivendo em média 15 meses após o diagnóstico, diz Daddacha. Quando surgem sintomas como dores de cabeça e convulsões, o tumor já progrediu.

O tratamento padrão inclui cirurgia para remover o máximo possível do tumor, radioterapia e quimioterapia.

SAMHD1, ou motivo alfa estéril e proteína 1 contendo domínio HD, é onipresente nas células, inclusive em nossas células cerebrais. Acredita-se que impede que vírus como o HIV-1 se repliquem cortando e destruindo dNTPs, ou trifosfatos de desoxinucleosídeos, que células normais, células cancerosas e vírus todos precisam se reproduzir. “Fazemos nosso DNA com uma cadeia de dNTPs”, diz Daddacha. O SAMHD1 também provavelmente funciona normalmente para ajudar a regular a quantidade de dNTPs que o corpo precisa, diz ele.

Enquanto trabalhava em seu Ph.D. na Universidade de Rochester, Daddacha fez parte da equipe que descobriu que o SAMHD1 degrada o bloco de construção do DNA dNTP. Enquanto fazia seus estudos de pós-doutorado no Winship Cancer Institute na Emory University em Atlanta, ele explorou ainda mais o papel do SAMHD1 com o DNA e descobriu que ele realmente tem um papel fundamental na via de reparo do DNA. Daddacha ingressou no corpo docente do MCG em 2019.