Um novo gene supressor de tumor que aumenta a resposta personalizada ao tratamento no câncer de mama

Uma equipe de pesquisa da Faculdade de Medicina LKS, da Universidade de Hong Kong (HKUMed) descobriu que a deleção somática de um gene supressor de tumor AKTIP promove o desenvolvimento luminal do câncer de mama e a resistência à terapia endócrina. As descobertas estão agora publicadas em Relatórios de Células.

O câncer de mama é o câncer mais comum e a terceira principal causa de morte por câncer entre as mulheres em Hong Kong e pode ser classificado em vários subtipos moleculares. Cada subtipo possui características clínicas distintas, perfis genéticos e diretrizes de tratamento. Embora a doença possa ser hereditária com mutações hereditárias em genes como o BRCA1, a maioria dos casos de câncer de mama são resultados somáticos de mutações não hereditárias adquiridas durante a vida.

O câncer de mama luminal, que expressa um receptor hormonal chamado receptor de estrogênio α (ERα), é o subtipo mais comum e constitui 60-70% de todos os casos de câncer de mama. Porque as células cancerígenas expressam ERα que alimenta o desenvolvimento do câncer, direcionando ERα por agentes terapêuticos (terapia endócrina) é a pedra angular do tratamento do câncer de mama luminal.

No entanto, um terço dos pacientes com câncer de mama luminal que inicialmente respondem à terapia endócrina eventualmente desenvolvem resistência à terapia. A deleção do gene AKTIP é observada em cerca de 55% dos casos de câncer de mama luminal. Apesar da alta ocorrência, a consequência da deleção do gene era desconhecida.

Por meio de abordagens multi-ômicas e de biologia molecular usando linhagens de células de câncer de mama, amostras clínicas, modelo de camundongo e organoides derivados de pacientes com câncer, a equipe fez uma descoberta intrigante de que a perda do gene AKTIP promove o câncer de mama através do aumento do nível de expressão de proteína de ERα. Consistente com as consequências pró-câncer observadas nesses modelos experimentais, uma análise dos dados do paciente mostrou que pacientes com câncer de mama luminal com deleção do gene AKTIP têm pior sobrevida.

É importante ressaltar que as células de câncer de mama com perda de AKTIP são resistentes à terapia endócrina. Esta resistência endócrina é devida a uma ativação simultânea de outra via de sobrevivência JAK2/STAT3, que representa uma via de escape alternativa utilizada pelo células cancerosas quando ERα é inibido. Com base nessa descoberta, a equipe descobriu ainda que o bloqueio dessa via de escape alternativa pela adição do inibidor de JAK2/STAT3 pode superar a resistência.

Este estudo identificou uma nova aberração condutora de câncer de mama luminal e as possibilidades terapêuticas direcionadas a tumores de mama com deleção do gene AKTIP.

“Apresentamos evidências claras de que a deleção de AKTIP é uma mutação cromossômica relevante prognóstica e terapeuticamente no câncer de mama luminal. Nossas descobertas de que o inibidor de JAK2/STAT3 pode reverter a resistência endócrina causada pela deleção de AKTIP precisam ser mais investigadas. Dados genômicos de perfil de DNA tumoral estão cada vez mais orientando o tratamento do câncer em que a terapia personalizada pode ser formulada com base no status do gene do paciente com câncer. Essa abordagem de medicina de precisão pode matar células tumorais de forma eficiente com menos efeitos colaterais tóxicos. estratégia para luminal câncer de mama“, explicou a Dra. Lydia Cheung Waiting, professora assistente da Escola de Ciências Biomédicas, HKUMed.