Sinais elétricos entre as células da pele podem influenciar o início do melanoma

A transferência de um neurotransmissor de um tipo de célula da pele para outro (melanócitos para queratinócitos) alterou a atividade elétrica e promoveu o início do melanoma em modelos pré-clínicos, segundo resultados publicados na revista Descoberta do câncerum jornal da Associação Americana para Pesquisa do Câncer.

O melanoma é uma forma mortal de câncer de pele que se desenvolve em células da pele que contêm melanina, conhecidas como melanócitos. Uma característica intrínseca dos melanócitos é sua capacidade de secretar vesículas contendo melanina para as células da pele circundantes, chamadas queratinócitos, para dar cor à pele.

Embora aproximadamente metade de todos os melanomas apresentem mutações no gene BRAF, essas mutações também estão presentes em muitas lesões cutâneas benignas.

“Isso sugere que a mutação BRAF não é suficiente para o desenvolvimento do melanoma e levanta a questão de por que certos melanócitos com mutação BRAF se desenvolvem em câncer, enquanto outros permanecem benignos”, disse Richard White, MD, Ph.D., autor sênior do estudo. e um médico-cientista da Universidade de Oxford Branch do Ludwig Institute for Cancer Research e Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSK).

“Os cânceres existem dentro de uma comunidade de células desde o início”, acrescentou o primeiro autor Mohita Tagore, Ph.D., um cientista de pesquisa de pós-doutorado no MSK. “Estávamos interessados ​​em entender como a comunidade de células da pele contribui para o desenvolvimento do melanoma.”

Como os melanócitos estão profundamente enraizados em uma população de queratinócitos, White, Tagore e colegas perguntaram se a comunicação entre melanócitos e queratinócitos estava envolvida na progressão de melanócitos com mutação BRAF benigna para melanoma.

Usando modelos de peixe-zebra, camundongo e células humanas, os pesquisadores observaram que a transferência de moléculas entre melanócitos com mutação BRAF e queratinócitos normais era crítica para o início do melanoma e que ocorria quase exclusivamente entre melanócitos e queratinócitos que estavam em contato direto um com o outro.

Os pesquisadores descobriram que essa comunicação era mediada pelo neurotransmissor GABA, o que foi uma descoberta inesperada, visto que a sinalização do GABA é tipicamente associada a neurônios e não a células da pele, observou Tagore.

Nos neurônios, o GABA inibe a capacidade de um neurônio de enviar ou receber sinais elétricos. Os pesquisadores observaram um efeito semelhante nas células da pele, pois a ligação do GABA secretado aos receptores nos queratinócitos inibiu a atividade elétrica nos queratinócitos e levou à secreção de uma proteína promotora de tumor.

Além disso, eles descobriram que as células de melanoma tinham expressão aumentada de genes envolvidos na produção de GABA em comparação com melanócitos não malignos.

Os resultados sugerem que os melanócitos com mutação BRAF podem aumentar e transmitir GABA para amortecer a atividade elétrica dos queratinócitos vizinhos, permitir a transferência de vesículas entre os dois tipos de células e iniciar a progressão para o melanoma, explicou Tagore. Ela e seus colegas levantam a hipótese de que as moléculas transportadas por vesículas dos melanócitos aos queratinócitos podem desencadear a secreção da proteína promotora do câncer dos queratinócitos. O trabalho em andamento está explorando essa hipótese.

“Algo sobre a atividade elétrica normal nos queratinócitos parece suprimir a progressão dos melanócitos com mutação BRAF para melanoma”, disse ela. “Nossas descobertas indicam que alguns melanócitos com mutação BRAF são capazes de modular essa atividade elétrica através do GABA para progredir para o melanoma.

“Nós normalmente consideramos a atividade elétrica no contexto da comunicação neuronal, mas essas observações também a implicam no desenvolvimento do câncer”, acrescentou Tagore.

“Eu não esperava necessariamente que um neurotransmissor estivesse envolvido na comunicação entre as células da pele”, disse White. “Interações entre neurônios e células cancerígenas cerebrais foram relatadas, mas aqui observamos comunicação semelhante a neuronal ocorrendo entre duas células não neuronais”.

As descobertas podem ter implicações terapêuticas, pois levantam a possibilidade de direcionar o GABA para tratar ou prevenir o melanoma, disseram os autores. No entanto, eles alertaram que pesquisas adicionais são necessárias para entender as aplicações clínicas do estudo.

Uma limitação do estudo é que todos os experimentos foram realizados em modelos pré-clínicos. Além disso, os achados podem não se aplicar a todos os melanomas devido à heterogeneidade da doença.