As terapias direcionadas superam centenas de outros medicamentos em “preparar” as células do câncer de pulmão para a destruição

Ao longo de milhões de anos de refinamento evolutivo, o corpo humano desenvolveu um sofisticado mecanismo de vigilância – o sistema imunitário. Essa intrincada rede examina constantemente o corpo em busca de invasores como bactérias, vírus e células cancerígenas. Os cientistas há muito que são cativados pelas suas proezas e, nos últimos anos, voltaram a sua atenção para o aproveitamento das suas capacidades para combater o cancro.

O laboratório do Whitehead Institute Valhalla Fellow Kipp Weiskopf investiga como um grupo de células imunológicas integrantes do sistema de defesa inato do corpo pode desacelerar, parar e matar células cancerígenas. Entre eles, os macrófagos – derivados das palavras gregas “grandes comedores” – possuem uma notável capacidade de engolir e digerir células cancerígenas. No entanto, muitas vezes, as células cancerígenas conseguem escapar a estes vigilantes patrulheiros do sistema imunitário e proliferam sem controlo.

Agora, Weiskopf, ao lado do técnico de pesquisa Kyle Vaccaro e da ex-membro do laboratório Juliet Allen, desenvolveu um novo teste de drogas em colaboração com o Hata Lab do Massachusetts General Hospital (MGH). Este método de rastreio visa identificar terapias contra o cancro existentes capazes de tornar as células do cancro do pulmão mais vulneráveis ​​ao ataque de macrófagos.

As descobertas detalhadas dos pesquisadores, publicadas no Jornal de investigação clínica em 14 de março, revelaram que as terapias que bloqueiam a atividade dos genes que provocam o câncer superam centenas de medicamentos aprovados pela FDA no preparo das células do câncer de pulmão para serem destruídas pelos macrófagos.

“As células cancerígenas têm certas moléculas na sua superfície que as protegem dos macrófagos e as terapias direcionadas ajudam a remover algumas dessas barreiras, tornando estas células mais vulneráveis”, diz Weiskopf. “É quase como se essas drogas estressassem as células cancerígenas de uma forma que as embelezasse e as tornasse mais palatáveis ​​para os macrófagos”.

Redirecionando o câncer por uma trilha difícil

Apesar de ser o segundo cancro mais comum nos EUA, estima-se que 53% dos casos de cancro do pulmão são diagnosticados após terem metástase. Isso significa que muitas vezes as opções de tratamento são limitadas e os médicos acabam contando com rotas convencionais, como quimioterapia e radiação, para matar células que se dividem rapidamente. Mas alguns tumores respondem voltando a crescer de forma mais rápida e agressiva.

As células cancerígenas muitas vezes se ocultam com uma proteína sinalizadora chamada CD47. Quando os macrófagos encontram células adornadas com esta proteína, a interação desencadeia um sinal “não me coma” através de receptores na superfície dos macrófagos. A radiação e a quimioterapia podem influenciar a produção e sinalização de CD47, por vezes até aumentando a capacidade das células cancerígenas de escapar à vigilância do sistema imunitário.

Para vencer as células cancerígenas neste jogo de esconde-esconde, os cientistas fizeram progressos na última década no desenvolvimento de anticorpos que se ligam à proteína CD47, bloqueando a sua interacção com os receptores macrófagos. No entanto, há um reconhecimento crescente na área de que depender apenas de bloqueadores CD47 pode não ser suficiente para desencadear um ataque violento do sistema imunitário.

Enquanto trabalhava como bolsista de hematologia e oncologia no Dana-Farber Cancer Institute, em Boston, Weiskopf examinou um de seus primeiros pacientes – um indivíduo que havia recebido recentemente um diagnóstico de câncer de pulmão. Ao cuidar deste paciente, ele percebeu que cerca de 50% dos indivíduos com um novo diagnóstico de cancro do pulmão têm uma alteração genética específica – também chamada mutação condutora – que leva as células a dividirem-se incontrolavelmente.

Poderia o emparelhamento de terapias direcionadas para essas alterações genéticas com agentes bloqueadores de CD47 servir como uma porta de entrada para um ataque aprimorado de macrófagos?

Elaborando uma receita anticâncer

Para explorar esta possibilidade intrigante, os investigadores do laboratório Weiskopf começaram por investigar a função dos macrófagos em resposta a uma alteração genética comum encontrada no cancro do pulmão, chamada mutação do gene EGFR (receptor do factor de crescimento epidérmico). Este tipo de alteração faz com que a proteína EGFR – que normalmente está envolvida no crescimento e divisão celular – se torne hiperativa.

Eles cultivaram macrófagos humanos ao lado de células de câncer de pulmão mutantes em EGFR. Estas células cancerígenas foram modificadas para produzir uma proteína verde fluorescente, permitindo aos cientistas monitorizar facilmente o seu comportamento e interação com os macrófagos. Em seguida, eles introduziram medicamentos contra o câncer aprovados pela FDA na mistura, a fim de avaliar sua eficácia na eliminação de células cancerígenas, na presença de anticorpos bloqueadores de CD47.

Dos 800 medicamentos testados, dois que visam a proteína mutante do EGFR – erlotinib e gefitinib – destacaram-se: os macrófagos nestas misturas foram significativamente melhores na identificação e morte de células cancerígenas que tinham sido expostas a estes medicamentos.

“A combinação de terapias direcionadas com anticorpos bloqueadores de CD47 poderia ajudar a ativar as funções antitumorais dos macrófagos, mesmo em linhas celulares resistentes”, diz Allen. “Na clínica, isto significaria que os pacientes com tumores que se tornaram resistentes às terapias específicas devido ao tratamento anterior poderiam ter esperança de serem tratados novamente com novas imunoterapias”.

Para confirmar se estas descobertas seriam consistentes durante um longo período de tempo, o laboratório Weiskopf desenvolveu um ensaio que lhes permitiu observar a eficácia dos macrófagos na morte das células cancerígenas em diferentes combinações de medicamentos durante até duas semanas. Quando os investigadores usaram apenas um tipo de medicamento, as células cancerígenas sobreviveram frequentemente, formando pequenos aglomerados. Mas quando combinaram medicamentos que têm como alvo a proteína mutante EGFR com anticorpos que bloqueiam a proteína CD47, as células cancerígenas reduziram drasticamente. Estes efeitos foram consistentes em diferentes concentrações do medicamento.

Os investigadores dizem que estas descobertas não se limitam apenas ao cancro do pulmão com mutação do EGFR – demonstraram no estudo que outros tipos de mutações condutoras podem beneficiar da mesma abordagem. Isto é particularmente emocionante, de acordo com Weiskopf, uma vez que os cancros do pâncreas e gastrointestinais envolvem frequentemente mutações num gene chamado KRAS, que alimenta o crescimento e a propagação das células cancerígenas.

O laboratório Weiskopf está atualmente investigando se a combinação de terapias direcionadas à proteína mutante KRAS com bloqueadores CD47 pode ser eficaz no combate a essas formas agressivas de câncer. Eles também estão trabalhando com médicos do MGH e Dana-Farber para projetar ensaios clínicos que levarão a pesquisa do laboratório sobre câncer de pulmão da bancada até os pacientes.

“Esta colaboração entre o nosso grupo e o laboratório Hata tem sido excepcional”, diz Weiskopf. “Nós nos beneficiamos enormemente de sua experiência clínica e conhecimento fundamental de terapias direcionadas para o câncer de pulmão, e estamos entusiasmados em continuar a desenvolver essa sinergia para ajudar os pacientes”.