Estudo revela potencial para reverter a fibrose pulmonar usando a técnica de cura do próprio corpo

O tipo mais comum de fibrose pulmonar – cicatrizes nos pulmões – é idiopática, de causa desconhecida. Os pesquisadores estão tentando urgentemente encontrar maneiras de prevenir ou retardar a fibrose pulmonar idiopática (FPI) e doenças pulmonares relacionadas, que podem causar agravamento da falta de ar, tosse seca e fadiga extrema. A sobrevida média após o diagnóstico de FPI é de apenas três a cinco anos e a doença não tem cura.

Um estudo recente da UM de uma equipe liderada por Sean Fortier, MD e Marc Peters-Golden, MD da Divisão de Medicina Pulmonar e de Cuidados Intensivos da Faculdade de Medicina da UM, revela um caminho usado durante a cicatrização normal de feridas que tem o potencial de reverter a FPI. O artigo é publicado no Jornal de investigação clínica.

Usando um modelo de rato, eles simularam a FPI administrando bleomicina, um agente quimioterápico que causa lesão celular, e confirmaram que a cicatriz pulmonar resultante se resolveu sozinha ao longo de cerca de seis semanas.

Por causa disso, “estudar a fibrose é meio difícil”, disse Fortier. “Se vamos administrar medicamentos experimentais para tentar resolver a fibrose, temos que fazê-lo antes que ela se resolva por si só. Caso contrário, não seremos capazes de dizer se a resolução foi a ação do medicamento ou de mecanismos naturais de reparação. do corpo.”

No entanto, disse ele, “na verdade, há muito a aprender sobre como o rato melhora por si só. Se pudermos aprender os mecanismos moleculares pelos quais isso ocorre, poderemos descobrir novos alvos para a FPI”.

O processo pelo qual a lesão pulmonar leva à cura ou à fibrose depende, em parte, do que acontece com uma célula chamada fibroblasto, que forma o tecido conjuntivo.

Durante uma lesão ou doença, os fibroblastos são ativados, tornando-se miofibroblastos que formam tecido cicatricial pela secreção de colágeno. Quando o trabalho estiver concluído, estes fibroblastos devem ser desativados, ou desdiferenciados, para voltarem ao seu estado silencioso ou sofrerem morte celular programada e serem eliminados.

“Esta é a principal distinção entre a cicatrização normal de feridas e a fibrose – a persistência de miofibroblastos ativados”, explicou Fortier. Essa desativação é controlada por freios moleculares. O estudo examinou um desses freios, chamado MKP1 – que a equipe descobriu ser expresso em níveis mais baixos em fibroblastos de pacientes com FPI.

Ao eliminar geneticamente o MKP1 em fibroblastos de camundongos após o estabelecimento da lesão pulmonar, a equipe viu que a fibrose continuava descontrolada.

“Em vez de ver aquela bela resolução no dia 63, você ainda vê fibrose”, disse Fortier.

“Argumentamos por contradição: quando você derruba esse freio, a fibrose que de outra forma desapareceria naturalmente persiste e, portanto, o MKP1 é necessário para a resolução espontânea da fibrose”.

Eles realizaram vários estudos adicionais usando técnicas CRISPR para demonstrar como o MKP1 aplica os freios, principalmente pela desativação da enzima p38α, que está implicada na reação de uma célula ao estresse.

Além disso, demonstraram que nenhum dos dois actuais medicamentos aprovados pela FDA para a fibrose pulmonar, pirfenidona e nintedanib, é capaz de desligar os miofibroblastos.

“Isso está totalmente de acordo com o fato de que eles retardam a progressão, mas não interrompem nem revertem a doença”, disse Fortier.

Fortier espera que a descoberta de que esta via reverte a fibrose leve à exploração de freios adicionais na fibrose.

“Muito trabalho sobre fibrose tem se concentrado em como podemos preveni-la, mas quando um paciente chega à minha clínica com tosse seca, falta de ar e baixo nível de oxigênio como resultado de FPI subjacente, a cicatriz já está presente. , adoraríamos encontrar uma maneira de evitar que as cicatrizes piorassem, mas o Santo Graal é reverter isso.”

Autores adicionais incluem Natalie Walker, Loka R. Penke, Jared Baas, Qinxue Shen, Jennifer Speth, Steven K. Huang, Rachel L. Zemans e Anton M. Bennett