Estudo destaca o papel dos astrócitos na regulação sináptica dos neurônios dopaminérgicos VTA

Os astrócitos, uma subpopulação de células gliais com uma forma distinta de estrela, são conhecidos por desempenhar um papel vital em várias funções neuronais, incluindo suporte sináptico, regulação do metabolismo energético e controle do fluxo sanguíneo no cérebro. Embora muitos estudos tenham investigado suas funções e mecanismos associados, sua contribuição para o funcionamento saudável do cérebro ainda não foi totalmente descoberta.

Pesquisadores do Instituto de Neurociência CNR e da Universidade de Pádua, do Instituto Italiano de Tecnologia (IIT) e da Universidade Politécnica de Le Marche, na Itália, realizaram recentemente um estudo investigando o papel até agora indescritível dos astrócitos no chamado área tegmental (VTA), um centro do circuito mesocorticolímbico que desempenha papéis fundamentais na cognição, locomoção, recompensa, motivação e aversão. Suas descobertas, publicadas na Natureza Neurociênciasugerem que os astrócitos participam da regulação sináptica dos neurônios dopaminérgicos VTA.

“A partir dos anos 90, nossa pesquisa explorou principalmente o papel da sinalização astrocitária de cálcio no cérebro”, disse Giorgio Carmignoto, um dos pesquisadores que realizou o estudo, ao MedicalXpress. “Em nosso último estudo, investigamos se os astrócitos modulam a atividade dos neurônios dopaminérgicos na área tegmental ventral (VTA). O estudo foi inspirado por nossa crença de que, em todos os circuitos cerebrais – sem exceção – astrócitos e neurônios, são fundamentais componentes que, por meio de sinalização específica e recíproca do circuito sináptico, moldam a atividade da rede cerebral de maneiras diferentes.

“Nosso trabalho é o produto final de uma colaboração intensa e duradoura entre quatro grupos diferentes (… um grupo que combina diferentes habilidades). Ezio Bosso (um famoso diretor musical que faleceu recentemente) escreveu: ‘Há apenas um maneira de fazer música: juntos’, e podemos fazer nossa esta frase dizendo: ‘Só há uma maneira de fazer ciência: juntos.'”

A ideia-chave por trás da pesquisa de Carmignoto e seus colegas é que o funcionamento do cérebro depende de uma rede de neurônios e astrócitos altamente interativos. Em seu estudo recente, eles se propuseram a examinar especificamente o papel dos astrócitos no circuito VTA, que raramente foi explorado na literatura anterior.

Descobertas anteriores sugerem que a liberação de dopamina e endocanabinóides no nível dos dendritos neuronais dopaminérgicos pode atuar tanto nos terminais pré-sinápticos quanto nos neurônios pós-sinápticos para modular a atividade no VTA. Carmignoto e seus colegas começaram a explorar a possibilidade de que esses sinais neuronais relatados anteriormente também recrutam astrócitos, que por sua vez modulam os circuitos sinápticos VTA.

Para fazer isso, eles primeiro conduziram uma série de experimentos eletrofisiológicos, onde registraram a atividade de pares de neurônios dopaminérgicos em fatias de tecido VTA de camundongo. Isso permitiu que eles determinassem se a transmissão sináptica excitatória em um dos neurônios da dopamina nos pares aumentava depois que uma rajada era disparada no outro neurônio.

“Em experimentos de imagem cerebral conduzidos em astrócitos adjacentes ao neurônio dopaminérgico, estudamos se e como os astrócitos respondem com elevações de cálcio ao disparo induzido no neurônio dopaminérgico”, explicou Marta Gómez-Gonzalo, outro membro da equipe de pesquisa. .

“À luz dos resultados que obtemos, propomos que os astrócitos são ativados por dopamina e endocanabinóides. De fato, em colaboração com o grupo de Fiorenzo Conti, fornecemos evidências de que neurônios de disparo intensivo induzem elevações recorrentes de cálcio em astrócitos próximos por meio da ativação de ambos os tipos de dopamina -2 e receptores endocanabinóides tipo 1.”

Carmignoto e seus colegas conduziram uma série de experimentos usando um microscópio eletrônico, o que confirmou que os receptores de dopamina tipo 2 e endocanabinóides tipo 1 eram co-expressos em astrócitos. Usando técnicas farmacológicas e genéticas, eles também demonstraram que a ativação desses dois receptores nos astrócitos, provavelmente seguida pela liberação de glutamato, desempenha um papel fundamental na regulação da transmissão sináptica nos neurônios dopaminérgicos VTA.

Finalmente, os pesquisadores usaram ferramentas quimiogenéticas para ativar seletivamente astrócitos no VTA de camundongos vivos e observar a atividade resultante na região. Sua observação revelou que os astrócitos regulam o disparo de neurônios dopaminérgicos VTA e induzem a hiperlocomoção.

“Identificamos um mecanismo até então desconhecido, dependente do sexo e da idade, mediado por astrócitos, de potenciação sináptica de longo prazo da transmissão excitatória nos neurônios dopaminérgicos VTA”, disse Carmignoto. “Consistente com o papel fundamental que a transmissão excitatória exerce sobre a atividade de disparo dos neurônios dopaminérgicos VTA, em colaboração com Annalisa Muntoni em Cagliari e Francesco Papaleo em Genova, descobrimos que a ativação de astrócitos in vivo aumenta o disparo em explosão de neurônios dopaminérgicos no VTA e induz hiperatividade locomotora, comportamento conhecido por estar associado ao aumento da atividade dos neurônios dopaminérgicos VTA.

“Esta é, em nossa opinião, uma observação importante, pois o disparo em rajada dos neurônios dopaminérgicos VTA é o código usado pelos neurônios dopaminérgicos para regular a liberação de dopamina em várias regiões-alvo do VTA, controlando assim vários estados comportamentais, incluindo recompensa e aversão, aprendizado, motivação , atenção e atividade locomotora.”

No geral, o trabalho recente dessa equipe de pesquisadores avança a hipótese de que a comunicação recíproca entre astrócitos e neurônios no VTA desempenha um papel crucial na manifestação de dopamina-comportamentos dependentes. Sabe-se que esses comportamentos estão associados a inúmeras condições psiquiátricas, incluindo transtorno obsessivo-compulsivo e dependência de drogas.

No futuro, as descobertas apresentadas por Carmignoto e seus colegas poderão, assim, ajudar a esclarecer os mecanismos subjacentes a essas condições, bem como a outras patologias associadas à desregulação do sistema dopaminérgico.

“Em nossos próximos estudos, planejamos investigar se uma desregulação da comunicação recíproca neurônio-astrócitos dopaminérgicos dentro do VTA contribui para o desenvolvimento de estados de doença, incluindo dependência de drogas, distúrbios de motivação e distúrbios psiquiátricos com um forte componente motor, como transtorno de déficit de atenção/hiperatividade”, acrescentou Gómez-Gonzalo.

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