Variantes genéticas que ofereciam proteção durante a peste negra também estão associadas a distúrbios autoimunes atuais

Klunk et al, Esqueletos descobertos no Cemitério da Peste Negra de East Smithfield, Londres. Crédito: Natureza (2022). DOI: 10.1038/s41586-022-05349-x

As doenças infecciosas são algumas das pressões seletivas mais fortes na evolução humana, selecionando variantes genéticas que aumentam a resistência à infecção. Diante de uma pandemia, a resistência à doença sofre forte seleção positiva que provavelmente afeta a composição genética da população posteriormente.

A Peste Negra, também conhecida como peste bubônica, continua sendo a pandemia mais devastadora da história registrada, reduzindo a população europeia em 30-50% em um período de 4 anos (1346-1350) e afetando quase toda a Afro-Eurásia. A peste negra foi causada por Yersinia pestis, uma bactéria altamente contagiosa e mortal que se espalhou rapidamente pelos continentes orientais.

Como essa praga alterou a composição genética da população e algum alelo conferiu proteção aos que sobreviveram? Essas questões são exploradas em um novo artigo publicado na Natureza, com colaboração entre os laboratórios de Luis Barreiro, professor de medicina da Universidade de Chicago; Hendrik Poinar, professor de antropologia na McMaster University; e Javier Pizarro-Cerda, Chefe do Centro Colaborador de Pesquisa e Referência da Organização Mundial da Saúde para Yersinia no Instituto Pasteur.

Poinar, especialista em genomas antigos e Y. pestis, e Barreiro, que foi pioneiro em abordagens para estudar como a variação genética afeta a resposta à infecção, são co-autores correspondentes no artigo. O trabalho foi liderado pelos co-primeiros autores Jennifer Klunk, estudante de pós-graduação no laboratório de Poinar durante o estudo e agora cientista principal da Daicel Arbor Biosciences, e Tauras Vilgalys, pós-doutorando no laboratório de Barreiro.

“Esta foi uma grande equipe interdisciplinar que trouxe suas experiências, seus conhecimentos e suas perguntas para o projeto juntos”, descreveu Klunk. “O grupo era composto por historiadores, antropólogos, geneticistas e outros, fornecendo uma ampla gama de perspectivas e ferramentas para trabalhar”.

Os pesquisadores coletaram DNA antigo em Londres e na Dinamarca de indivíduos que morreram pouco antes, durante ou após a Peste Negra. O DNA foi então sequenciado e direcionado genes imunes foram examinados nos três pontos de tempo para procurar grandes mudanças na frequência variante ao longo do tempo.

Variantes que fornecem proteção contra Y. pestis devem ser mais frequentes em amostras pós-peste negra em comparação com aquelas que morreram durante a peste, e variantes que conferem suscetibilidade devem mostrar o padrão oposto. Os pesquisadores descobriram que quatro loci de genes, incluindo variantes próximas a ERAP2 e TICAM2, correspondiam a esse padrão.

ERAP2 é ativo em células apresentadoras de antígenos, como macrófagos, que comem e decompõem patógenos e apresentam um pedaço do patógeno (chamado de antígeno) para outros células imunes para ajudar o corpo a aprender como combatê-lo. TICAM2 codifica uma proteína adaptadora para uma proteína de superfície de macrófagos chamada TLR4, que detecta bactérias gram-negativas estranhas no corpo, como Y. pestis.

As variantes selecionadas foram associadas a diferenças na expressão desses dois genes. A partir dos dados do genótipo, os pesquisadores estimaram que as pessoas com variantes selecionadas desses genes tinham 40% mais chances de sobreviver à praga.

Para testar como essas variantes favoreciam contra a infecção por Y. pestis, monócitos foram coletados do sangue de indivíduos vivos com as diferentes variantes de ERAP2 e TICAM2, desenvolvidos em macrófagos e expostos in vitro a Y. pestis. Macrófagos com variantes que causaram maior expressão de ERAP2 foram mais eficientes na eliminação de Y. pestis do que macrófagos sem o alelo protetor.

Jessica Brinkworth (IGOH, GNDP), professora assistente de antropologia na Universidade de Illinois Urbana-Champaign, que contribuiu com dados funcionais para o estudo, descreveu como os macrófagos foram críticos para a infecção de Y. pestis: “Y. pestis é realmente sorrateiro”, ela explicou. “Uma vez a 37° Celsius, ele quebra o lipopolissacarídeo em sua superfície celular para que o TLR4 não possa mais vê-lo, basicamente tornando-se invisível. Isso significa que há um relógio real para detectá-lo – pode levar minutos antes que esses acontecem grandes mudanças. Depois, infecta preferencialmente os macrófagos e os transforma em pequenos zumbis, obrigando-os a ir para os gânglios linfáticos para que o Y. pestis se multiplique.”

As células imunes têm uma pequena janela para detectar Y. pestis e destruí-lo, e os macrófagos que entram em contato com a bactéria precisam ser capazes de resistir ao sequestro para limitar a propagação. Os resultados dos pesquisadores mostram que a variação genética próxima a ERAP2 e TICAM2 pode melhorar a detecção e a resistência a Y. pestis. Isso provavelmente protegeu as pessoas com essas variantes durante a Peste Negra, aumentando sua chance de sobrevivência.

“Fiquei surpreso ao descobrir que o ERAP2 tem um efeito na eliminação bacteriana in vitro”, disse Vilgalys. “E isso é meio surpreendente, considerando que seu papel canônico é a apresentação de antígenos, que envolve interações de vários tipos de células, não apenas macrófagos. Então, o que vemos sugere que ERAP2 está fazendo algo não canônico para afetar a resposta imune em macrófagos isolados.”

Variantes próximas a ERAP2 e TICAM2 também ajudam contra uma série de outros patógenos, mas não sem uma compensação. Em particular, a expressão mais alta de ERAP2 está associada a distúrbios autoimunes em humanos modernos, incluindo a doença de Crohn. Essa seleção de equilíbrio provavelmente explica por que diferentes variantes desses genes ainda estão presentes na população hoje.

“Foi emocionante, uma vez que nos aprofundamos nas variantes, ver que nossas variantes de interesse mostram esse sinal de seleção balanceada”, disse Klunk.

“Conseguimos dizer que uma das variantes que estamos analisando mostra claramente um sinal de pressão seletiva ao longo da peste negra e mostramos que está definitivamente envolvida na resposta imune ao Y. pestis, bem como a outros patógenos. . Mas hoje isso variante também está associado a um maior risco de distúrbios autoimunes e inflamatórios. Então, ser capaz de fazer esse link foi como, uau, isso é algo especial.”

“Acho que estudos como esse nos ajudam a entender por que corremos o risco de certas doenças e como as pandemias anteriores moldaram os riscos atuais de doenças”, disse Vilgalys.

“Por que 50% da população tem essas variantes ERAP2 que colocam você em maior risco de doenças crônicas? Parte da razão é que nossos genomas foram moldados por doenças infecciosas do passado, como a Peste Negra. Em geral, se fôssemos olhar para muitos alelos de risco para doenças modernas, você provavelmente verá que eles são protetores contra algumas doenças que tivemos no passado.”

Os próximos passos da equipe são examinar todo o genoma, em vez de apenas os genes imunológicos, para ver se outras áreas foram afetadas pela peste negra ou podem ter conferido resistência. Vilgalys descreveu sua empolgação em observar outros aspectos dos genomas antigos durante a Peste Negra, como os efeitos da demografia e da migração. A equipe também planeja examinar as variantes do ERAP2 para entender melhor como ele transmite proteção contra Y. pestis.